Les infeccions de les ferides afecten persones amb tot tipus d'EB. Quan la pell està lesionada i danyada, els bacteris que solen viure en equilibri amb la nostra pell i el nostre sistema immunitari passen a formar part del problema i contribueixen als símptomes de l'EB. Aquesta investigació pretén catalogar els tipus de bacteris i identificar patrons en diferents tipus d'EB que poden tenir pistes per tractar l'EB.
El professor Iain Chapple, de la Birmingham Dental School and Hospital, Regne Unit, treballa amb el Departament de Dermatologia de l'Hospital Solihul, en els bacteris que viuen de manera natural a la nostra pell. Els diferents tipus de bacteris que viuen sobre i dins dels nostres cossos s'anomenen "microbioma". N'hi ha més que les nostres pròpies cèl·lules humanes i, quan la pell està sana, aquests bacteris formen un equilibri entre ells i amb les cèl·lules del nostre sistema immunitari perquè no es produeixi cap dany. Quan la pell està lesionada, alguns bacteris poden aprofitar la ferida per multiplicar-se més ràpidament que altres i causar més danys. Les cèl·lules immunitàries que estaven en equilibri amb els bacteris quan la pell estava sana es desencadenen per respondre i provocar una inflamació que pot danyar encara més la pell. Aquest projecte examinarà les cèl·lules immunitàries anomenades neutròfils i com podrien regular l'equilibri entre els bacteris sans a la pell no danyada i els bacteris no saludables que causen danys en tots els tipus d'EB.
Contingut:
Sobre el nostre finançament:
| Líder de recerca |
Professor Iain Chapple |
| Institució |
Birmingham Dental School and Hospital, Regne Unit |
| Tipus d'EB |
Tot tipus d'EB |
| Implicació del pacient |
Com a mínim 8 persones cadascuna amb DEB, JEB i EBS |
| Import del finançament |
£296,289 |
| Durada del projecte |
3 anys (ampliat per Covid) |
| Data d'inici |
juny 2018 |
| ID intern DEBRA |
Capilla 1 |
Resum final de progrés 2023:
Els nous coneixements descoberts en aquest projecte descriuen quins microbis (bacteris, fongs i virus) viuen a la pell. El nombre i el tipus formen el "microbioma" de la pell. La comparació dels canvis en el microbioma de la pell amb ampolles i sense ampolles de persones amb i sense diferents tipus d'EB va identificar patrons que van canviar durant la cicatrització de ferides.
Es va trobar que les cèl·lules immunitàries (neutròfils) de les mostres de sang eren més actives, especialment a JEB, de manera que es podrien explorar medicaments que calmen el comportament d'aquestes cèl·lules com a tractaments potencials.
Una proteïna específica que es troba en el líquid de les butllofes de persones sense EB que faltava a les persones amb EB també podria ser un nou objectiu per a les teràpies.
El desembre de 2023, el professor Chapple va publicar els resultats del treball finançat per DEBRA UK titulat Correlació genotip-fenotip en epidermòlisi bullosa junctional: senyals de gravetat. Això també es va informar a un article per a un públic general.
La nostra investigació ha avançat la comprensió actual del paper del microbioma de la pell, el contingut de proteïnes de les ampolles i el comportament funcional dels neutròfils en la cicatrització de ferides EB. Això pot conduir al desenvolupament de nous vestits i teràpies de reequilibri, com ara el desenvolupament de prebiòtics i probiòtics.
Professor Iain Chapple
Resum de progrés 2022:
S'han recollit 94 mostres d'hisop de pell i s'ha iniciat l'anàlisi del microbioma. Els resultats inicials mostren una diferència en els tipus de bacteris que viuen en diferents parts del cos i una diferència entre els de la pell de les persones amb DEB i JEB en comparació amb les persones sense EB.
S'han recollit i estudiat 16 mostres de líquid blister EB per determinar quines proteïnes del sistema immunitari (citocines) augmenten o redueixen. Això ha proporcionat algunes proves que la resposta immune pot estar causant danys en lloc de curar en alguns tipus d'EB.
A cartell El maig de 2022 es va presentar un resum del progrés fins a la data a la Society of Investigative Dermatologists.
Sobre els nostres investigadors:
Investigador principal: El professor Iain Chapple és professor de Periodontologia i cap de l'Escola d'Odontologia de la Universitat de Birmingham, Regne Unit, i consultor en odontologia restauradora.
Lidera un equip fort com a part del grup de recerca periodontal de Birmingham i és director d'investigació de l'Institut de Ciències Clíniques de la Universitat de Birmingham. Iain gestiona un servei clínic oral i dental nacional per a pacients adults amb EB en estreta col·laboració amb el professor Adrian Heagerty, dermatòleg consultor i expert en EB. Iain va rebre la medalla Charles Tomes pel Royal College of Surgeons el 2012 per la seva investigació i també per la International Association of Dental Research Distinguished Scientist for Periodontal Research el 2018.
Co-investigadors: Sarah Kuehne, Josefine Hirschfeld, Melissa M Grant i Adrian Heagerty
Tornar al contingut
Per què és important aquesta investigació:
Estem molt entusiasmats amb el finançament de DEBRA per a aquest projecte, sobretot tenint en compte el fort suport i l'interès dels nostres pacients i delegats amb EB al cap de setmana dels membres de DEBRA 2019. Això ens permetrà respondre a preguntes fonamentals sobre quins bacteris viuen a la pell i colonitzen les ferides, i quin efecte poden tenir sobre com respon el nostre sistema immunitari i afecta la curació dels llocs de les ampolles. En definitiva, esperem que això ajudi en el futur a desenvolupar nous enfocaments de la teràpia.
Per obtenir més informació sobre aquest projecte, podeu veure la presentació del cap de setmana de socis DEBRA 2018 aquí.
Resum de l'investigador:
Títol de la beca: Caracterització del microbioma de la pell i investigació de la funció dels neutròfils en pacients amb epidermòlisi bullosa.
Què s'està investigant?
Aquesta investigació investigarà els diferents bacteris que hi ha a la pell de les persones amb epidermòlisi bullosa (EB). El cos humà té el doble de cèl·lules bacterianes en comparació amb les cèl·lules humanes, per tant, en realitat som una combinació complexa d'elements humans i bacterians, i la salut requereix que el nostre sistema immunitari visqui en harmonia amb els nostres bacteris. La majoria d'aquests bacteris són amigables. No obstant això, a les ferides EB, els bacteris poden canviar i causar infeccions, retardar la cicatrització de les ferides, donant lloc a cicatrius. Actualment, els bacteris que viuen a la pell de les persones amb EB no són ben coneguts. Aquest grup té previst investigar quins bacteris estan presents a la pell de les persones amb EB i com es comporten.
Per què s'està investigant això?
El cos humà té cèl·lules immunitàries especialitzades per protegir-lo de les infeccions. El seu paper és localitzar i destruir qualsevol cèl·lula o bacteri estrany que ens pugui fer malestar. En salut, tenim bacteris promotors de la salut, que conviuen bastant feliços amb el nostre sistema immunitari, però, si l'entorn canvia (per exemple per un trauma que provoca una butllofa), poden començar a créixer diferents bacteris i això també pot alterar el nostre sistema immunitari. . En algunes malalties, quan això passa, les cèl·lules immunitàries no funcionen com haurien de ser i poden reaccionar de manera excessiva a certs bacteris, de manera que també danya els nostres teixits i pot retardar la cicatrització de ferides.
Per què és important?
Aquesta investigació és clau per entendre si unes cèl·lules immunitàries particulars, anomenades neutròfils, funcionen correctament en l'epidermolisi bullosa (EB). Moltes persones afectades per EB sovint pateixen una sèrie d'infeccions i això és un indici que el seu sistema immunitari pot no estar funcionant de manera eficient. La investigació de com funcionen els neutròfils pot proporcionar proves per dissenyar opcions de tractament que puguin millorar la seva capacitat d'eliminar bacteris disruptius, permetent que els bacteris sans tornin i restablin aquest equilibri important entre els nostres bacteris "sans" i el nostre sistema immunitari.
Aquests dos aspectes s'estudiaran perquè en altres malalties se sap que els bacteris i les respostes immunitàries davant d'ells estan estretament relacionats. Tant els bacteris com les cèl·lules immunitàries alliberen senyals que influeixen en la curació de la pell, que poden causar danys a la pell i ens poden fer més susceptibles a altres infeccions. També hi haurà senyals o missatges "moleculars" que ajuden a curar la pell i una millor comprensió d'aquests facilitarà el desenvolupament de tractaments que aturin els senyals nocius però millorin els útils. En reunir aquestes àrees de recerca, esperem avançar en el desenvolupament d'opcions de tractament efectives per a la curació de ferides en persones amb EB en el futur.
Actualització final del progrés de l'investigador:
La superfície exterior de la pell està habitada per molts microbis, com ara bacteris, fongs i virus, la majoria dels quals són inofensius i amigables. Tanmateix, quan hi ha un trauma que provoca una butllofa, aquests microbis poden comportar-se de manera diferent, provocant infeccions, comprometent la cicatrització de ferides i creant cicatrius. El cos humà disposa de cèl·lules immunitàries especialitzades que ens protegeixen de les infeccions i ens ajuden a combatre-les, detectant els microbis i destruint-los, perquè les ferides es puguin curar.
En algunes malalties, les cèl·lules immunitàries no es comporten com haurien de comportar-se i poden reaccionar de manera excessiva a certs microbis, provocant un retard en la cicatrització de ferides i danyant els nostres propis teixits com a efecte secundari. El nostre projecte pretenia descobrir quins microbis habiten a la pell a l'EB, si canvien durant la cicatrització de ferides i si un tipus específic de cèl·lula immunitària, el neutròfil, funciona correctament en persones amb EB. Tradicionalment s'ha pensat que l'EB és simplement una malaltia hereditària que provoca ampolles a la pell amb un trauma lleu. Tanmateix, proposem que la curació retardada de les ferides de la pell a l'EB pot resultar, en part, perquè aquestes cèl·lules immunitàries clau no funcionen correctament.
L'estudi dels microbis de la pell pot ser complex. En primer lloc, a causa del baix nombre de microbis a la pell, és un desafiament tècnic fer mostres per dur a terme qualsevol anàlisi. En segon lloc, les comunitats microbianes canvien de composició a tot el cos: la composició del microbioma de la pell de les mans és diferent de la dels peus. Per tant, havíem d'assegurar-nos d'utilitzar el mètode de mostreig adequat, com ara hisops de cotó, i vam poder identificar els microbis abans de prendre mostres dels pacients amb EB.
Un cop vam demostrar que els nostres mètodes funcionaven, vam proporcionar kits d'hidromassatge i vam demanar a les persones amb i sense EB que prenguessin hisops de pell quan es formava una ampolla perquè poguessin transferir els microbis de la seva pell al hisop. Mirant l'ADN, que funciona com a codi de barres, vam poder dir quins organismes estaven presents i què estaven fent.
No només hem fet observacions sobre la pell no afectada, sinó que també hem observat diferències a la pell de les butllofes i com canvien aquestes comunitats durant la cicatrització de ferides. Hem trobat que la pell dels pacients amb EB té més microbis pertanyents a un grup específic anomenat "bacillales", i que la composició d'aquest grup era específica per a cada subtipus d'EB. També vam veure diferències en els fongs que habiten la pell de les persones amb EB i com aquests canvien durant la cicatrització de ferides.
Un altre aspecte important del nostre projecte és la comprensió del que passa a les butllofes i com el sistema immunitari de les persones amb EB respon als microbis. Vam demanar als nostres voluntaris que recollissin líquid de les butllofes i vam analitzar el líquid de les ampolles per explorar i quantificar les proteïnes que s'hi troben. Hem demostrat que hi ha diferències potencials en aquestes proteïnes que ens poden indicar com s'estan formant o curant les butllofes. Concretament, vam identificar una proteïna important que no es va trobar en persones amb EB, però que es va trobar en persones sense la malaltia. Ara pretenem entendre el paper d'aquesta proteïna i si podria ser el focus d'un nou objectiu de tractament. També vam detectar signatures de proteïnes per a tots els diferents tipus de líquid de butllofes analitzats, cosa que ens va permetre explicar les diferències entre els subtipus d'EB.
Hem observat diferències en el comportament dels neutròfils, un tipus específic de cèl·lules immunitàries que es troben a la sang. Aquestes cèl·lules són les primeres que responen durant la infecció i la cicatrització de ferides, i vam observar com responien als estímuls bacterians en pacients amb EB. Hem trobat respostes de neutròfils augmentades, especialment en persones afectades per EB juncional en comparació amb persones sense aquesta malaltia. Aquest comportament exagerat s'associa amb el dany dels teixits de l'hoste i també pot explicar o contribuir a la reducció de la cicatrització de ferides. Aquests efectes es poden mitigar amb productes naturals que eviten aquest dany, la qual cosa pot representar una altra nova modalitat de tractament.
En conjunt, les nostres troballes han descobert quins microbis habiten a la pell dels pacients amb EB, com canvien durant la cicatrització de ferides i com el cos respon als bacteris. Gràcies a aquests nous coneixements, és possible que es desenvolupin noves teràpies o apòsits de ferides amb pre i probiòtics i/o micronutrients antioxidants, o substitució de proteïnes per restaurar una flora de la pell sana i funcional, limitant el risc d'infecció en persones que viuen amb EB i ajuda a promoure la cicatrització de ferides. (A partir de l'informe de progrés final de 2023.)
Actualització del progrés de l'investigador 2022:
- Tan bon punt es van alleujar les mesures pandèmiques, la inscripció de pacients amb EB va progressar fins a completar-se.
- Es van identificar i provar les variables que poden influir i afectar l'extracció d'ADN del microbioma EB i es va definir el protocol òptim per a l'anàlisi dels pacients amb EB.
- El protocol definit es va utilitzar per recollir i extreure 94 mostres de hisop de pell.
- 44 mostres van ser sotmeses a seqüenciació i anàlisis bioinformàtiques. L'anàlisi parcial d'aquests va demostrar una diferència entre el microbioma de les persones afectades per EB d'unió o EB distròfica i els individus sans.
- Cal tenir en compte els llocs del cos per tenir una visió completa del microbioma de la pell a l'EB.
- La resta de mostres es van processar i seqüenciar amb èxit i actualment s'estan sotmetent a anàlisis bioinformàtiques.
- Hem analitzat 16 mostres de líquid de blister per al contingut de citocines i l'activitat de la proteasa.
La pell humana està habitada per molts microbis com ara bacteris, fongs i virus, la majoria dels quals són inofensius i amigables. Tanmateix, quan hi ha un trauma que provoca una butllofa a la pell, aquests microbis poden comportar-se de manera diferent, causant infeccions, comprometent la cicatrització de ferides i creant cicatrius.
El cos humà disposa de cèl·lules immunitàries especialitzades que ens protegeixen de les infeccions i ens ajuden a combatre-les, detectant els microbis i destruint-los. En algunes malalties, les cèl·lules immunitàries no es comporten com haurien de comportar-se i poden reaccionar de manera excessiva a certs microbis, provocant un retard en la cicatrització de ferides i danyant els nostres propis teixits com a efecte secundari.
El nostre projecte té com a objectiu descobrir quins microbis habiten a la pell de l'EB, si un tipus específic de cèl·lula immune, el neutròfil, funciona correctament en persones amb EB, i com canvien les proteïnes que es troben a les butllofes a l'EB.
En l'estudi informat, hem optimitzat el mètode per observar els microbis que viuen a la pell i l'hem utilitzat per recollir hisops de pell de persones amb i sense EB. Vam proporcionar kits d'hidromassatge i vam demanar a les persones que prenguessin hisops de pell quan es formava una ampolla perquè poguessin transferir els microbis de la seva pell al hisop. Mirant l'ADN, que funciona com a codi de barres, podrem dir quins organismes hi ha i què estan fent.
Tenim 94 mostres que cal analitzar, i estem a més de la meitat d'aquesta llarga i complexa anàlisi. Des d'un primer cop d'ull a les dades, vam observar que les persones afectades per EB distròfica tenen un microbioma diferent de les persones sense aquesta malaltia. En particular, un grup de bacteris, els proteobacteris, és més abundant en persones amb aquesta malaltia. Vam observar una tendència similar en persones afectades per EB juncional. En analitzar amb més detall quins organismes habiten a la pell de les persones afectades per JEB, també vam destacar la importància de considerar en quin lloc corporal es va formar la butllofa. De fet, el microbioma del turmell semblava molt diferent del del braç, fins i tot en persones sense EB. Per tant, és crucial comparar mostres del mateix lloc del cos.
A mesura que avancem amb la nostra anàlisi, obtindrem una millor visió del microbioma de les persones amb EB i podrem identificar les funcions potencials dels bacteris i, per tant, també potencials dianes terapèutiques noves.
A més, hem explorat les proteïnes que es troben a les butllofes de pacients amb EB. Hem demostrat que hi ha diferències potencials en aquestes proteïnes que ens poden indicar com s'estan formant o curant les butllofes. S'està treballant més per explorar-ho més. (A partir de l'informe de progrés 2022).
Tornar al contingut
Crèdit d'imatge: 51881524718, per Institut Nacional d'Investigació del Genoma Humà.