Una proporció elevada de pacients amb RDEB desenvolupar un càncer de pell anomenat carcinoma de cèl·lules escamoses cutànies, que sovint és mortal. Aquesta investigació pretén augmentar la comprensió del comportament d'una molècula concreta i identificar noves oportunitats per al desenvolupament futur de fàrmacs per tractar el càncer de pell.
El professor Gareth Inman treballa a la Universitat de Glasgow, Regne Unit, sobre el càncer de pell a RDEB. Una substància anomenada factor de creixement transformant beta (TGF-β) es troba a nivells més alts a la pell dels pacients amb RDEB amb càncer de pell. La desactivació del TGF-β pot aturar el creixement de cèl·lules canceroses en algunes mostres però augmentar-lo en altres. Abans que es puguin desenvolupar teràpies que inactiven el TGF-β, aquest projecte ajudarà a entendre amb més claredat com està implicat en el creixement i el moviment de les cèl·lules canceroses.
Contingut:
Sobre el nostre finançament:
| Líder de recerca |
El professor Gareth Inman |
| Institució |
Cancer Research UK Beatson Institute, Universitat de Glasgow, Escòcia, Regne Unit |
| Tipus d'EB |
RDEB |
| Implicació del pacient |
cap |
| Import del finançament |
£157,138 |
| Durada del projecte |
2 anys (ampliat per Covid) |
| Data d'inici |
2 January 2019 |
| ID intern DEBRA |
Inman 1 |
Resum final del progrés:
Els investigadors van identificar les molècules que les cèl·lules canceroses RDEB necessiten per créixer. Van aconseguir frenar el creixement de cèl·lules canceroses RDEB al laboratori utilitzant fàrmacs comercials que interfereixen amb aquestes molècules. Un d'aquests fàrmacs ja està aprovat clínicament per tractar pacients amb esclerosi múltiple i es podria reutilitzar per ajudar les persones amb càncer RDEB. Es necessiten més experiments abans que aquest fàrmac es pugui donar a persones amb càncer RDEB en un assaig clínic, però podria estar disponible més ràpidament que un nou tractament un cop hi hagi una bona evidència que ajuda.
Darrer resum del progrés:
Els investigadors tenen cèl·lules d'onze càncers RDEB creixent al seu laboratori i han provat com responen a diferents tractaments. Han identificat sis gens que animen a les cèl·lules canceroses RDEB a multiplicar-se que poden ser bons objectius per a les teràpies.
Els investigadors van publicar les seves últimes troballes en 2021.
Sobre els nostres investigadors:
Investigador principal: El professor Gareth Inman és el director d'estratègia de recerca del CRUK Beatson Institute for Cancer Research i professor de senyalització cel·lular a l'Institut de Ciències del Càncer de la Universitat de Glasgow, Escòcia. Els seus principals interessos són entendre el paper que tenen els membres de la família del factor de creixement transformador beta (TGFβ) en el desenvolupament i la progressió del càncer. Els seus estudis se centren en els carcinomes de cèl·lules escamoses de pell, cap i coll i pàncrees i ara involucren aquests càncers sorgits en pacients que viuen amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva. En entendre el paper del TGFβ com a promotor del càncer i inhibidor del càncer, el professor Inman espera desenvolupar estratègies per a futures terapèutiques contra el càncer.
Col·laboradors: Dr Peter Bailey, Dr Karen Blyth (Glasgow, Escòcia, Regne Unit) i Dr Andrew South (Universitat Thomas Jefferson, Filadèlfia, EUA).
Per què és important aquesta investigació:
En última instància, els pacients amb RDEB es beneficiaran d'aquesta investigació, no només en el context del càncer, sinó que també la proposta pot informar sobre com la senyalització de TGFβ contribueix al deteriorament gradual de l'arquitectura dèrmica general. Les teràpies de TGFβ estan en assaig clínic i aquesta proposta determinarà quan tindran utilitat clínica per als pacients amb RDEB. Els SCC que sorgeixen en altres formes d'EB també es poden beneficiar d'aquests estudis.
El professor Gareth Inman
Tornar al contingut
Resum de l'investigador:
Títol de la beca: Mecanismes de promoció tumoral mediada per TGF-beta en RDEB cSCC.
Epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB) és un trastorn hereditari associat a butllofes cròniques, ferides i cicatrius excessives de la pell. Una gran proporció de pacients amb RDEB desenvolupen un càncer de pell anomenat carcinoma cutani de cèl·lules escamoses (cSCC), que sovint és mortal. Les cèl·lules del cos es basen en senyals específics per a la supervivència i el creixement. En el càncer, aquests senyals es perden o es poden elevar per ajudar al creixement i la propagació del tumor.
Aquest grup de recerca i altres han demostrat recentment que un sistema de senyalització específic, que implica una molècula anomenada Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), està elevat a la pell de persones amb cSCC relacionat amb RDEB. És important destacar que aquest grup ha trobat que bloquejar la senyalització activa de TGF-β pot inhibir (aturar) el creixement de cèl·lules canceroses en el 50% de les mostres de RDEB provades. Curiosament, bloquejar la via de senyalització també pot promoure el creixement de cèl·lules canceroses en mostres seleccionades de RDEB cSCC.
Aquestes observacions indiquen que és fonamental entendre quan i com funciona el TGF-β per promoure o suprimir el creixement del càncer a RDEB per permetre la identificació de pacients que es beneficiaran d'inhibir aquesta via de senyalització. En aquest projecte, el grup té previst investigar com el TGF-β promou el creixement del càncer i per aconseguir-ho, el grup pretén desenvolupar biomarcadors de senyalització de TGFβ mitjançant in vitro i in vivo assajos biològics d'última generació (procediments utilitzats per analitzar el comportament i l'activitat de les molècules).
Objectiu 1. Entendre les característiques moleculars (biomarcadors) de com es comporta el TGFβ en el càncer de pell RDEB que informarà l'ús d'una teràpia de senyalització anti-TGFβ.
Objectiu 2. Comprendre el mecanisme de com la senyalització del TGFβ pot provocar la migració del càncer, la invasió i el creixement del tumor i identificar dianes per a terapèutiques (per exemple, una proteïna o molècula que es pugui modificar amb un fàrmac o tractament per orientar les cèl·lules canceroses).
Aquesta investigació proporcionarà la base per a una major comprensió de la senyalització de TGFβ en RDEB i podria identificar nous objectius per al desenvolupament futur de fàrmacs per tractar càncers escamoss. Aquestes teràpies es troben en assaigs clínics en altres càncers o ja estan en desenvolupament preclínic. L'estudi també informarà sobre vies de desenvolupament terapèutic nou.
Investigació prèvia finançada per DEBRA sobre la senyalització de TGF-β a RDEB cSCC pel professor Gareth Inman va contribuir a aquesta nova investigació.
Actualització del progrés de l'investigador (2020):
El factor de creixement transformant-beta (TGFβ) és una molècula que impulsa un sistema de senyalització que controla una sèrie de processos importants per al funcionament normal de les cèl·lules. La senyalització de TGFβ està implicada en l'inici, el desenvolupament i la progressió del càncer, però també pot suprimir el creixement i desenvolupament del tumor de manera dependent del context. Els pacients amb RDEB que pateixen una afecció severa de butllofes a la pell desenvolupen tumors de la pell que progressen ràpidament i són difícils de tractar que provoca la mort de gairebé el 90% dels pacients als 55 anys.
Nosaltres i altres hem trobat que els pacients amb càncer RDEB tenen nivells més elevats de TGFβ a la pell i els tumors. No està clar si el TGFβ està fent que els tumors creixin o no en els càncers que sorgeixen en pacients amb RDEB.
Utilitzant cèl·lules extretes de pacients amb càncer RDEB, hem demostrat que els fàrmacs que suprimeixen la senyalització de TGFβ podrien beneficiar un subconjunt de pacients amb càncer de pell RDEB on TGFβ està causant el creixement de cèl·lules tumorals. En un nombre reduït de pacients amb RDEB, el TGFβ està actuant potencialment per aturar el creixement de cèl·lules tumorals, per tant, l'ús de fàrmacs per bloquejar la senyalització de TGFβ en aquests pacients pot ser perjudicial.
Ara estem investigant maneres d'identificar quins pacients es beneficiaran de les teràpies dirigides a la senyalització de TGFβ i estem investigant com la senyalització de TGFβ promou el creixement del càncer per permetre'ns identificar noves estratègies terapèutiques. (A partir de l'informe de progrés del 2020.)
Tornar al contingut
Actualització final de l'investigador:
L'epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB) és un trastorn hereditari que provoca una pell fràgil que es forma fàcilment ampolles, es cura lentament i és propensa a cicatrius excessives. Una altra complicació greu és que una gran proporció de persones amb RDEB desenvoluparà un càncer de pell anomenat carcinoma de cèl·lules escamoses (SCC), que sovint és mortal.
Tot el funcionament cel·lular està regulat per senyals que passen dins i entre cèl·lules. Aquest grup de recerca i altres han demostrat recentment que un sistema de senyalització específic, que implica una molècula anomenada Transforming Growth Factor-β (TGFβ), està greument alterat a la pell de les persones amb RDEB. És important destacar que hem trobat que el TGFβ pot actuar per promoure el creixement de cèl·lules canceroses en més de la meitat de les mostres de RDEB estudiades, però també pot inhibir el creixement de cèl·lules canceroses en algunes de les altres. Aquestes observacions indiquen que és absolutament fonamental entendre quan i com funciona el TGFβ per promoure el creixement del càncer. Hem descobert que la senyalització de TGFβ regula positivament la via de senyalització dels fosfolípids de l'esfingosina i que les cèl·lules RDEB SCC requereixen tant l'enzim que genera el lípid de l'esfingosina com el receptor que senyalitza per créixer. És important destacar que hi ha fàrmacs disponibles comercialment que inhibeixen la cinasa i el receptor i hem trobat que el tractament amb aquests fàrmacs també bloqueja el creixement de cèl·lules canceroses. De manera emocionant, el fàrmac dirigit al receptor ja està aprovat clínicament per al seu ús en pacients amb esclerosi múltiple, cosa que indica el potencial d'un desplegament ràpid en pacients amb RDEB. Abans de provar la seva eficàcia en assaigs clínics en pacients amb RDEB, hem de fer més experiments per reforçar el nostre cas per al seu ús i identificar quins pacients es beneficiaran d'aquest fàrmac. (A partir de l'informe final de 2024.)
Tornar al contingut
Crèdit de la imatge: carcinoma de cèl·lules escamoses, de BruceBlaus. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.