Uitto 1 (2017)

La capa més externa de la pell, l'epidermis, està connectada amb la capa subjacent, la dermis, per una varietat de proteïnes; alguns dels més importants pertanyen a la família dels col·lagens. En l'epidermolisi bullosa distròfica (DEB), hi ha una falla genètica (un error) en l'estructura del col·lagen de tipus VII, i concretament, el col·lagen de tipus VII reduït, alterat o absent és incapaç d'unir l'epidermis i la dermis tan fermament com hauria de ser. , amb el resultat que les persones amb DEB tenen una pell fràgil que és propensa a les butllofes.

S'anomena el gen que controla la síntesi de col·lagen tipus VII a les cèl·lules de la pell COL7A1. Aproximadament el 10% de les mutacions (errors) en COL7A1 donar lloc a la producció d'una proteïna de col·lagen tipus VII escurçada, que no pot funcionar correctament. La informació que conté els gens és 'llegida' per altres molècules; això dirigeix ​​llavors el muntatge dels blocs de construcció necessaris per a la proteïna i assegura que estiguin units en l'ordre correcte. Mutat COL7A1 té un senyal de 'stop' en el gen, que no hi hauria d'estar, amb el resultat que el procés de lectura i l'assemblatge de la proteïna s'atura. Ara hi ha nous compostos que quan s'introdueixen a la cèl·lula permeten ignorar aquest senyal d'aturada i es pot sintetitzar col·lagen de tipus VII de longitud normal (malgrat la mutació o l'error en el gen).

Aquest grup ha estat investigant Amlexanox; un fàrmac aprovat per la FDA (Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units) (per a altres indicacions) per la seva capacitat per recuperar la proteïna que falta en cèl·lules aïllades de pacients amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB) amb un determinat tipus de COL7A1 mutació, anomenada codó de terminació prematura (PTC). Aquest estudi mostra que Amlexanox ajuda a produir proteïnes de llarga durada (col·lagen tipus VII) i els resultats suggereixen que aquesta proteïna és funcional (funciona correctament a la pell). En altres paraules, la proteïna induïda pel tractament amb Amlexanox probablement serà beneficiosa per als pacients amb un PTC al seu COL7A1.

La quantitat de col·lagen tipus VII que s'indueix pel tractament amb Amlexanox a les cèl·lules dels pacients amb RDEB és relativament baixa en comparació amb els controls que no són RDEB, però els resultats són encoratjadors donat que el col·lagen tipus VII té una alta estabilitat i pot acumular-se potencialment a la pell dels pacients. durant el tractament. Actualment s'està explorant l'estabilitat de proteïnes i el tractament a llarg termini de les cèl·lules del pacient. Aquest grup és optimista sobre el benefici potencial d'Amlexanox per al tractament de pacients amb RDEB, ja que actualment aquest fàrmac està en ús clínic per a altres malalties, és ben tolerat i s'han establert els seus efectes en l'organisme. A més, el fàrmac té propietats antiinflamatòries que podrien beneficiar encara més els pacients. Aquesta investigació també estudia el mecanisme pel qual Amlexanox indueix la producció de col·lagen tipus VII i si seria possible predir quins pacients es beneficiaran d'aquest enfocament, de manera que el tractament es podria oferir a aquells que més ho necessitin.

"El finançament de DEBRA permetrà que l'aplicació d'aquesta modalitat de tractament, si es demostra que té èxit en els nostres estudis preclínics, sigui directament aplicable a l'atenció al pacient"

Professor Jouni Uitto

 

Professor Jouni Uitto

Jouni Uitto, MD, PhD, és professor i president del Departament de Dermatologia i Biologia Cutània, i director de l'Institut Jefferson de Medicina Molecular de la Universitat Thomas Jefferson, Filadèlfia, des de 1986. Els seus principals interessos de recerca giren al voltant de les malalties de la pell hereditàries, inclosa l'epidermolisi bullosa distròfica (DEB). El grup HI va ser el primer a clonar el gen del col·lagen tipus VII, identificar mutacions subjacents a DEB i realitzar les primeres proves prenatals a EB. Ell i els seus col·laboradors van desenvolupar el primer model de ratolí DEB que ha servit de plataforma per a proves preclíniques de modalitats de tractament, incloses teràpies gèniques, proteïnes i de base cel·lular.