Teràpia per a la malaltia de les vies respiratòries en JEB

Els investigadors informen que el projecte progressa segons el previst. Aquest treball està apropant les teràpies cel·lulars i gèniques per a l'EB mitjançant el cultiu de cèl·lules a partir de biòpsies de manera més eficient al laboratori, el desenvolupament de nous enfocaments genètics per prevenir la cicatrització i centrant-se en mètodes que algun dia es podrien utilitzar clínicament.

Responsable de recerca:

El Dr Hynds és un biòleg de cèl·lules epitelials, especialitzat en biologia de cèl·lules mare i models in vitro i in vivo de l'epiteli de les vies respiratòries.

Co-sollicitant:

El Sr. Butler és un cirurgià consultor d'orella, nas i gola al Great Ormond Street Hospital. Butler va completar un doctorat en enginyeria de teixits de les vies respiratòries i tracta pacients amb manifestacions d'epidermolisi bullosa de les vies respiratòries dins de la seva pràctica clínica.

En col·laboració amb:

La doctora Gabriela Petrof, la professora Anna Martinez, la professora John McGrath, la professora Sam Janes, la professora Claire Booth.

"La nostra teràpia proposada és altament innovadora i potencialment curativa a les vies respiratòries".

– Dr Robert Hynds

Títol: Cap a la teràpia cel·lular i gènica per a la malaltia de les vies respiratòries d'epidermòlisi bullosa de la unió

Hi ha hagut poca investigació sobre els símptomes de les vies respiratòries a l'EB, limitant les opcions terapèutiques disponibles per als nens que desenvolupen malalties de les vies respiratòries. La nostra investigació al Great Ormond Street Hospital ha establert que les variants d'un gen particular, LAMA3, s'associen habitualment amb la malaltia de les vies respiratòries EB. Pretenem desenvolupar una nova teràpia fent créixer cèl·lules de les vies respiratòries al laboratori i afegint una còpia funcional del gen LAMA3 infectant-les amb un virus (inactivat). Quan el virus s'integra a les cèl·lules de les vies respiratòries, els permet fabricar la proteïna LAMA3 i restaura la seva funció. En última instància, el nostre pla és trasplantar aquestes cèl·lules modificades de nou a les vies respiratòries dels pacients individuals i les nostres dades inicials han proporcionat una prova de principi que aquest enfocament funciona al laboratori. Per avançar el nostre enfocament cap a l'aplicació clínica, aquest projecte desenvoluparà un virus adequat per a ús clínic, que compleixi els criteris clau de seguretat i eficàcia. En primer lloc, optimitzarem el nostre virus per produir una quantitat "normal" de proteïna LAMA3 i limitarem l'expressió de LAMA3 als tipus de cèl·lules que normalment produirien LAMA3 a les vies respiratòries no EB, ja que els efectes de la sobre-expressió o la mala expressió de LAMA3 són desconegut. En segon lloc, provarem si aquest enfocament optimitzat és segur examinant l'adhesió cel·lular, la capacitat de convertir-se en altres tipus de cèl·lules i on s'integra el virus al genoma. Finalment, utilitzarem un model d'EB per investigar si les cèl·lules corregides amb LAMA3 poden superar les cèl·lules no corregides, ja que això informarà els futurs enfocaments quirúrgics en pacients.

El benefici principal del treball proposat serà per als pacients amb símptomes de les vies respiratòries en EB. Sovint, els pacients amb variants LAMA3 tenen símptomes de pell menys greus que, per exemple, aquells amb variants LAMB3 més comunes, de manera que les dificultats de les vies respiratòries representen la seva preocupació clínica principal. Per a aquests pacients, la malaltia progressiva de les vies aèries i, en última instància, l'obstrucció de les vies aèries poden esdevenir intratables. La nostra teràpia proposada és altament innovadora i potencialment curativa (dins de les vies respiratòries) per a aquesta petita però clínicament desafiant cohort de pacients. El virus que desenvoluparem dins d'aquest projecte no és "específic de les vies respiratòries" i després es podria utilitzar per tractar altres llocs d'òrgans afectats per JEB impulsat per LAMA3, per exemple, la pell, l'esòfag i els ulls també es poden veure afectats en aquest grup de pacients. A més, el coneixement que obtindrem en termes de trasplantament cel·lular serà molt informatiu per a totes les teràpies cel·lulars en EB (i totes les teràpies cel·lulars de les vies respiratòries, per exemple en altres malalties com la fibrosi quística); si un nombre reduït de cèl·lules corregides amb LAMA3 poden superar les cèl·lules de les vies respiratòries, pot ser que no sigui necessària una cirurgia extensa de les vies respiratòries.

Aquest projecte se centra en pacients amb EB que pateixen símptomes a la gola que afecten la seva respiració.

Aquests problemes de les vies respiratòries superiors són relativament poc freqüents, però per a alguns pacients són molt greus i fins i tot poden ser mortals. Per a aquests nens, la fragilitat dels revestiments de les vies respiratòries significa inflamació, butllofes i ferides. Amb el temps, el teixit cicatricial pot produir un estrenyiment de les vies respiratòries i dificultat per respirar. Malauradament, actualment hi ha molt poques opcions de tractament disponibles.

Estem intentant combinar la teràpia cel·lular i gènica per oferir un nou enfocament de tractament. La recerca sobre l'EB (i la teràpia cel·lular) es basa en cèl·lules de la pell i de les vies respiratòries cultivades a partir de biòpsies de pacients, però aquestes cèl·lules sovint són difícils de cultivar al laboratori, cosa que limita la quantitat de recerca que es pot dur a terme a partir d'una sola mostra. Hem pogut canviar les condicions de cultiu cel·lular que utilitzem per permetre la realització de més estudis utilitzant biòpsies individuals, ajudant els investigadors a aprendre més sobre l'EB alhora que minimitza la necessitat de procediments repetits per als pacients.

Una part important d'aquesta feina és millorar la manera com els gens terapèutics s'administren a les cèl·lules de les vies respiratòries. Estem provant "interruptors" genètics (anomenats promotors) que ajuden a garantir que un gen terapèutic només s'activi a les cèl·lules adequades i al nivell correcte. Això és important perquè una activitat gènica massa intensa o mal controlada podria causar efectes no desitjats. En refinar aquests elements de control genètic, pretenem fer que les futures teràpies gèniques siguin més segures i efectives. Al mateix temps, també estem explorant enfocaments de tractament basats en proteïnes, que no requereixen modificació genètica i, per tant, poden ser més fàcils de traduir a l'ús clínic a curt termini.

En general, el projecte progressa segons el previst i ens apropa a les teràpies cel·lulars i gèniques per a l'EB millorant el cultiu cel·lular al laboratori, desenvolupant nous enfocaments genètics per prevenir la cicatrització i centrant-se en mètodes que algun dia es podrien utilitzar clínicament. (De l'informe de progrés del 26 de gener.)