Fàrmacs de cribratge per al càncer RDEB (2025)

Dels 3,135 fàrmacs aprovats que es van provar, es va descobrir que 165 alentien el creixement de les cèl·lules canceroses de pell RDEB al laboratori. Els 50 principals es van provar amb més cura en diferents dosis. Alguns d'aquests fàrmacs podrien aturar el creixement de les cèl·lules canceroses i d'altres podrien matar les cèl·lules canceroses cultivades al laboratori. Els dos fàrmacs més prometedors ara seran investigat més a fons en estudis preclínics.

Responsable de recerca:

El professor Gareth Inman és el director d'estratègia de recerca del CRUK Beatson Institute for Cancer Research i professor de senyalització cel·lular a l'Institut de Ciències del Càncer de la Universitat de Glasgow, Escòcia. Els seus principals interessos són entendre el paper que tenen els membres de la família del factor de creixement transformador Beta (TGFβ) en el desenvolupament i la progressió del càncer. Els seus estudis se centren en els carcinomes de cèl·lules escamoses de pell, cap i coll i pàncrees i ara involucren aquests càncers sorgits en pacients que viuen amb Epidermòlisi Bullosa Distròfica Recessiva.

Co-investigador:

La professora Karen Blyth, científica sènior del CRUK Beatson Institute.

Col·laboradors:

el professor Owen Sansom, el professor Crispin Miller, el doctor Leo Carlin, la doctora Lynn McGarry (tots al CRUK Beatson Institute); El doctor Andrew South (Universitat Thomas Jefferson, Filadèlfia) i la professora Irene Leigh (Universitat Queen Mary, Londres, Regne Unit).

"El potencial de reutilització de fàrmacs ja aprovats clínicament per a un ús segur en pacients amb dosis i règims de programació establerts té un potencial emocionant per als pacients amb EB. Aquí realitzarem una pantalla imparcial de reutilització de fàrmacs de més de 3,000 fàrmacs aprovats per la FDA... En finalitzar aquests estudis, haurem identificat i pres 2 fàrmacs durant tot el nostre pipeline que proporcionaran evidències convincents per al seu desplegament ràpid en assaigs clínics. en pacients amb RDEB per al tractament de la complicació en última instància letal del càncer d'aquesta malaltia devastadora".

– Prof Gareth Inman

Títol de la beca: reutilització de fàrmacs per al tractament del carcinoma de cèl·lules escamoses RDEB.

Epidermis bullosa distròfica recessiva (RDEB) és causada per mutacions hereditàries en el gen COL7A1 que codifica el col·lagen tipus VII (C7), el component principal de les fibrilles d'ancoratge que són necessàries per a la integritat estructural de la unió epidèrmica de la pell. Els pacients amb RDEB pateixen una fragilitat cutània severa, butllofes i ferides persistents a la pell i tenen un risc excepcionalment alt de desenvolupar un carcinoma de cèl·lules escamoses cutànies (cSCC) d'inici precoç, agressiu i, finalment, letal. RDEB cSCC es desenvolupa en un entorn permissiu d'inflamació crònica, cicatrització de ferides i fibrosi facilitat en part pels fibroblasts associats al càncer (CAF). Actualment hi ha una comprensió incompleta de la patogènesi de RDEB cSCC i no hi ha cap tractament dirigit aprovat clínicament actualment.

Aquí realitzarem una pantalla de reutilització de fàrmacs de més de 3,000 fàrmacs ja aprovats per al seu ús en pacients amb altres malalties. Desenvoluparem i perfeccionarem un estricte pipeline preclínic gradual dissenyat per avaluar l'eficàcia dels fàrmacs per inhibir la supervivència de cèl·lules tumorals RDEB cSCC tant in vitro com in vivo; indicadors importants d'ús terapèutic. Revelarem la importància dels CAF en la tumorigènesi i la resposta als fàrmacs i identificarem 2 fàrmacs que mostren eficàcia durant tot el nostre pipeline.

Aquest procés evitarà el procés prohibitiu i costós de desenvolupament de fàrmacs i proves de seguretat i proporcionarà proves convincents per al desplegament ràpid i segur d'aquests dos fàrmacs en pacients en assaigs clínics per a la teràpia RDEB cSCC.

Epidermis bullosa distròfica recessiva (RDEB) és causada per mutacions hereditàries en el gen COL7A1 que codifica el col·lagen tipus VII (C7), el component principal de les fibrilles d'ancoratge que són necessàries per a la integritat estructural de la unió epidèrmica de la pell. Els pacients amb RDEB pateixen una fragilitat cutània severa, butllofes i ferides persistents a la pell i tenen un risc excepcionalment alt de desenvolupar un carcinoma de cèl·lules escamoses cutànies (cSCC) d'inici precoç, agressiu i, finalment, letal. RDEB cSCC es desenvolupa en un entorn permissiu d'inflamació crònica, cicatrització de ferides i fibrosi facilitat en part pels fibroblasts associats al càncer (CAF). Actualment hi ha una comprensió incompleta de la patogènesi de RDEB cSCC i no hi ha cap tractament dirigit aprovat clínicament actualment.

Aquí estem duent a terme una pantalla de reutilització de fàrmacs de més de 3,000 fàrmacs ja aprovats per al seu ús en pacients amb altres malalties. Estem desenvolupant i perfeccionant un estricte pipeline preclínic gradual dissenyat per avaluar l'eficàcia dels fàrmacs per inhibir la supervivència de cèl·lules tumorals RDEB cSCC tant in vitro com in vivo; indicadors importants d'ús terapèutic. Revelarem la importància dels CAF en la tumorigènesi i la resposta als fàrmacs i identificarem 2 fàrmacs que mostren eficàcia durant tot el nostre pipeline. Aquest procés evitarà el procés prohibitiu i costós de desenvolupament de fàrmacs i proves de seguretat i proporcionarà proves convincents per al desplegament ràpid i segur d'aquests dos fàrmacs en pacients en assaigs clínics per a la teràpia RDEB cSCC.

(A partir de l'informe de progrés 2024).

L'epidermolisi ampul·lar distròfica recessiva (EBDR) és un trastorn cutani hereditari rar causat per mutacions en el col·lagen de tipus VII, una proteïna que ajuda a mantenir unides les capes de la pell. A causa d'aquest defecte genètic, les persones amb EBDR tenen una pell extremadament fràgil que es forma butllofes i ferides fàcilment. Amb el temps, la lesió i la inflamació constants posen aquests pacients en alt risc de desenvolupar una forma particularment agressiva i sovint mortal de càncer de pell anomenada carcinoma cutani de cèl·lules escamoses (CCE). Malauradament, actualment no hi ha tractaments ni teràpies dirigides aprovades per a aquest càncer, cosa que deixa una necessitat mèdica important no satisfeta.

Aquest projecte es va proposar abordar aquest problema a través de tres objectius principals: identificar fàrmacs existents que podrien ser eficaços contra el cSCC associat a RDEB, crear models precisos per provar aquests tractaments i validar els fàrmacs més prometedors en aquests models.

Per començar, els investigadors van examinar 3,135 fàrmacs aprovats per la FDA en diverses línies cel·lulars de càncer RDEB cultivades a partir de tumors de pacients. Cada fàrmac es va provar per veure si podia frenar o aturar el creixement de les cèl·lules canceroses. A partir d'aquesta àmplia selecció, es va trobar que 163 fàrmacs reduïen el creixement cel·lular en almenys un 30%. Aquests es van reduir a 50 candidats principals, que després es van provar més acuradament a diferents concentracions. L'anàlisi va mostrar que molts d'aquests fàrmacs actius es dirigien a vies biològiques importants implicades en el creixement i la supervivència del càncer.

En paral·lel, la seqüenciació d'ARN per veure quins gens s'expressen en mostres de tumors RDEB va revelar que moltes d'aquestes mateixes vies eren inusualment actives en tumors de pacients, confirmant que els resultats dels fàrmacs eren biològicament rellevants. Alguns d'aquests fàrmacs podrien aturar el creixement de les cèl·lules canceroses i d'altres podrien matar les cèl·lules canceroses cultivades al laboratori. Aquests resultats ara s'estan seguint amb proves addicionals, incloent-hi models de teixits tridimensionals i assaigs de formació de colònies, per seleccionar els dos millors fàrmacs per a proves més detallades.

Per permetre proves preclíniques més realistes i robustes, els investigadors van desenvolupar models utilitzant cèl·lules canceroses extretes directament de pacients amb RDEB. Van explorar si afegir fibroblasts associats al càncer (cèl·lules de suport que es troben a l'entorn tumoral) ajudaria al creixement dels tumors, però aquest efecte només es va observar en plaques de laboratori, no en els models. Finalment, es va trobar que quatre línies cel·lulars derivades de pacients creixien de manera fiable en models, formant tumors que s'assemblaven molt al cSCC RDEB humà. Aquests models ara serviran com a base per provar l'eficàcia dels fàrmacs en sistemes vius.

La següent fase del projecte implicarà seleccionar els dos candidats a fàrmacs més prometedors i provar-los en aquests models recentment establerts. El treball fins ara ha identificat vies moleculars clau que impulsen el càncer de pell RDEB i diversos fàrmacs aprovats per la FDA que s'hi dirigeixen. Junts, aquests avenços apropen els investigadors significativament al desenvolupament d'opcions de tractament reals i dirigides per als pacients que pateixen aquesta malaltia devastadora. (De l'informe final del 2025.)