Gens modificadors en JEB (2017)

L'epidermolisi bullosa (EB) es caracteritza per debilitats estructurals a la pell i les membranes de la boca i el tracte gastrointestinal (intestí). Engloba una sèrie de tipus diferents que s'han relacionat amb mutacions (o errors) en diferents gens, dels quals 18 s'han identificat fins ara. Cada cop és més evident que les causes genètiques de totes les formes d'EB són més complexes del que es pensava originalment.

L'EB no s'atribueix fàcilment a defectes genètics únics, però essencialment no es coneixia com altres gens contribueixen a aquests trastorns, és a dir, afecten la gravetat dels símptomes. La raresa de totes les formes d'EB dificulta establir quins gens estan implicats, com aquests gens afectaran el pronòstic o el resultat, i informar estudis que ajudin a desenvolupar tractaments efectius.

El nostre objectiu principal ha estat desenvolupar mètodes i eines per desenvolupar avatars o models d'EB humà. D'aquesta manera, podem modelar cada forma d'EB.

La nostra investigació ha estat capaç d'abordar qüestions directament relacionades amb la forma d'unió de l'EB (JEB), però amb lliçons apreses que informen sobre l'EB de manera més general. Hem creat múltiples models d'aquesta malaltia i hem aprofitat els mètodes més avançats d'anàlisi i enginyeria genètica per entendre les bases genètiques del JEB.

Aquest treball ha donat lloc a coneixements inesperats sobre les causes genètiques de l'EB que no podrien haver estat revelades per estudis clínics en humans. El diagnòstic d'EB es fa normalment a partir de les manifestacions de la malaltia en combinació amb la identificació molecular d'un defecte en un gen d'EB. El nostre treball demostra que això només és una part de la història. Els nostres estudis mostren que la JEB està fortament influenciada per la variació genètica en gens que per si mateixos no causen anomalies, però poden influir fortament (o modificar) la gravetat de la malaltia. Per tant, la JEB, i probablement moltes altres formes d'EB, són malalties genèticament complexes.

Els nostres estudis donen suport a l'existència d'almenys 7 gens diferents de l'"error" principal que afecten significativament la gravetat de la JEB. Les dues que exerceixen els efectes més potents produeixen proteïnes crítiques per mantenir la integritat de la pell. Els nostres resultats han identificat llocs en aquests gens que tenen més probabilitats de codificar aquests anomenats efectes modificadors. Així, el cribratge genètic per incloure aquests llocs pot millorar el pronòstic genètic. Quatre dels 7 modificadors es troben en llocs que no s'han associat amb EB i no són components estructurals de la pell.

Creiem que la identificació d'aquests gens té el potencial de revelar noves dianes terapèutiques per al tractament de l'EB.

"La raresa de totes les formes d'EB en humans fa que sigui difícil esbrinar les seves causes genètiques, predir resultats a llarg termini i dissenyar tractaments. Mitjançant la creació de models és possible identificar els factors de risc genètics que es connecten amb les conseqüències clíniques d'una manera coherent".

Dr Derry Roopenian

 

Dr Derry Roopenian

El doctor Derry Roopenian és professor al Jackson Laboratory, a Bar Harbor, Maine. El seu programa aborda qüestions fonamentals sobre les causes genètiques i mecanicistes de les malalties humanes. Tot i que el seu enfocament històric ha estat les malalties autoimmunes, el Dr Roopenian i el seu equip es van atreure per primera vegada al camp de l'EB a través del seu descobriment fortuït d'un nou model important d'epidermòlisi bullosa de la unió (JEB) i es van atreure encara més en adonar-se que la seva experiència podria tenir una importància significativa. impacte en l'avançament de la comprensió d'aquest i dels trastorns relacionats. Estan aplicant una sèrie de mètodes avançats per investigar les causes genètiques de la JEB i creant nous models que permetran, a grans trets, investigar les causes i els tractaments de l'EB.