Reutilització de fàrmacs anti-cicatrius a RDEB (2023)

Els investigadors van trobar que dos fàrmacs (givinostat i àcid valproic) van ajudar a fer que les cèl·lules de la pell RDEB cultivades al laboratori siguin més saludables. L'àcid valproic també va poder reduir els símptomes RDEB que afecten els ulls, el cabell i la pell. L'àcid valproic està aprovat i àmpliament utilitzat per a altres condicions. Aquest treball proporciona proves per donar suport a la seva reutilització per frenar l'aparició i la progressió dels símptomes en persones que viuen amb RDEB.

Els investigadors van publicar una revisió del seu treball sobre la fibrosi de la pell el 2021.

El doctor Daniele Castiglia és genetista molecular i director del laboratori de biologia molecular i cel·lular de l'Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS a Roma. Porta més de 20 anys treballant en el camp de l'EB i altres genodermatosis adquirint habilitats específiques relacionades amb la base molecular i la correlació genotip-fenotip. La seva activitat investigadora se centra en els mecanismes cel·lulars i moleculars de les complicacions de l'EB per revelar noves dianes per a enfocaments terapèutics que modifiquen la malaltia.

"La nostra proposta està dirigida a provar el potencial terapèutic de dos fàrmacs epigenètics, ja utilitzats a nivell clínic en altres trastorns fibròtics".

– Dr Daniele Castiglia

Títol de la subvenció: Potencial terapèutic antifibròtic dels inhibidors de la histona deacetilasa (HDACi) per a l'epidermolisi bullosa distròfica recessiva.

Les observacions suggereixen que els errors genètics que condueixen a la manca de col·lagen VII no són l'única causa de la gravetat de la malaltia en l'epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB). Altres gens, anomenats 'gens modificadors', (gens que influeixen o canvien l'expressió d'un altre gen), també poden millorar o empitjorar la malaltia en funció de la seva activitat. Aquests gens modificadors i els seus efectes es podrien orientar terapèuticament (per intentar trobar un tractament) per reduir els símptomes i, potencialment, canviar el curs de la malaltia. Això es podria fer a més d'orientar l'error genètic original.

Els canvis hereditaris o “epigenètics” són aquells que modifiquen l'activació dels gens sense alterar el nostre ADN ni la seqüència genètica. Poden ser responsables de les diferències en els gens modificadors.

Una de les principals preocupacions de la RDEB és la presència d'inflamació i fibrosi progressiva de la pell i de les mucoses (cavitat bucal, esòfag, etc.) que causen problemes greus, com ara deformitats de la manopla (fusió dels dits), estenosis (estrenyiment de l'esòfag) i Càncer associat a EB. Estretament lligada a això, una proteïna anomenada TGF-β que activa moltes respostes cel·lulars, desencadena senyals moleculars responsables de l'aparició i progressió de la fibrosi cutània RDEB.

Les troballes experimentals indiquen que els canvis epigenètics poden influir en la gravetat de la malaltia RDEB en animant les cèl·lules cap a la fibrosi quan la pell està lesionada i això podria ser un objectiu per al tractament. Aquest grup ha trobat que els petits fàrmacs dirigits a un tipus de canvi epigenètic anomenat acetilació d'histones (molècules que afecten com es plega l'ADN en lloc de la seva composició genètica) poden reduir la fibrosi RDEB i l'activitat del TGF-β.

Aquesta proposta té com a objectiu provar el potencial terapèutic o de tractament de dos fàrmacs "epigenètics", ja utilitzats clínicament en altres trastorns fibròtics, per disminuir i retardar les complicacions associades a la malaltia en un model de laboratori RDEB.

L'ADN (corda vermella) s'embolica al voltant de les histones (perles blaves). L'ADN compactat s'associa amb gens inactius mentre que una modificació d'histona, anomenada acetilació (Ac) permet que l'ADN estigui menys condensat, un estat que sol afavorir l'activació del gen. En inhibir les histona deacetilases (HDAC), els fàrmacs epigenètics, com el givinostat i l'àcid valproic, afavoreixen un augment de l'acetilació de les histones, afavorint així l'expressió gènica. Es poden activar gens modificadors amb efectes antifibròtics.

El grup investigarà la capacitat d'aquests "epimedicaments" per modular l'expressió gènica per ajudar a contrarestar la fibrosi a la pell RDEB. Els dos fàrmacs que es provaran en aquesta investigació són el givinostat, un inhibidor de la desacetilació d'histones (HDACi) que es troba en assaigs clínics per a diverses condicions, i un fàrmac aprovat anomenat àcid valproic que té llicència per a altres afeccions mèdiques, ambdues conegudes. tenir efectes antifibròtics demostrats en investigacions anteriors. S'espera que els resultats d'aquesta investigació condueixin a més assajos clínics que possiblement reutilitzin o reutilitzin fàrmacs per contrarestar la fibrosi RDEB i els problemes associats amb ella.

Moltes observacions demostren que la quantitat de col·lagen VII no és l'única causa de gravetat de la malaltia en pacients amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB); altres gens, anomenats gens modificadors, poden millorar o empitjorar les manifestacions de la malaltia segons siguin més o menys actius. Per tant, els gens modificadors i els seus efectes es podrien orientar terapèuticament per reduir els símptomes i millorar el curs de la malaltia.

Una de les principals preocupacions de la RDEB és la presència d'inflamació i fibrosi progressiva (induració) de la pell i de les mucoses (cavitat bucal, esòfag, etc.) que causen manifestacions greus de la malaltia, com ara deformitats de mitones, estenoses i càncer. El TGF-β, una proteïna que activa moltes respostes cel·lulars, desencadena senyals moleculars responsables de l'aparició i progressió de la fibrosi de la pell RDEB.

Els canvis hereditaris que modifiquen l'activació dels gens sense alterar la nostra seqüència d'ADN es coneixen com a canvis epigenètics. Poden ser responsables de diferències en els gens modificadors i en les manifestacions clíniques en individus RDEB.

Vam trobar que els petits fàrmacs dirigits a un canvi epigenètic important, l'acetilació d'histones, poden reduir la fibrosi de fibroblasts RDEB i l'activitat de TGF-β.

La nostra proposta està dirigida a provar el potencial terapèutic de dos fàrmacs epigenètics, ja utilitzats a nivell clínic en altres trastorns fibròtics, per disminuir i retardar les manifestacions de la malaltia d'un model RDEB. Hem trobat que un dels dos fàrmacs és capaç de contrarestar la fibrosi de la pell i la progressió de la malaltia mitjançant la reducció de manifestacions greus com la pèrdua de dits i la cicatrització de la còrnia. S'estan realitzant estudis per explorar els efectes moleculars i cel·lulars de l'administració de fàrmacs. (A partir de l'informe de progrés 2022).

Moltes observacions demostren que la quantitat de col·lagen VII no és l'única causa de gravetat de la malaltia en pacients amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB); altres gens, anomenats “gens modificadors”, poden millorar o empitjorar les manifestacions de la malaltia segons siguin més o menys actius. Per tant, els gens modificadors i la seva regulació i activitat es podrien orientar terapèuticament per reduir els símptomes i millorar el curs de la malaltia. Per exemple, els canvis en l'expressió gènica de la decorina i el TGF-β, dues molècules presents al microambient de la pell, s'han informat a RDEB com a associats a la variabilitat de la gravetat de la malaltia, i dos estudis han demostrat que el lliurament de decorina a la pell afectada per RDEB millora el fenotip de la malaltia. en contrarestar l'activitat del TGF-β, l'excés de la qual desencadena senyals moleculars responsables de l'aparició i progressió de la fibrosi cutània. De fet, una de les principals preocupacions en RDEB és la presència d'inflamació i fibrosi progressiva (induració) de la pell i de les mucoses (cavitat bucal, esòfag) que causen manifestacions greus de la malaltia, com ara deformitats de mitones, estenosis i càncer.

Els canvis hereditaris que modifiquen l'activitat dels gens sense alterar la seqüència d'ADN es coneixen com a canvis epigenètics. Poden ser responsables de les diferències en els gens modificadors i les manifestacions clíniques en individus RDEB. Els resultats del nostre treball demostren que un canvi epigenètic important, conegut com acetilació d'histones, està alterat a la pell RDEB. A més, vam identificar dos "medicaments epigenètics" (givinostat i àcid valproic) que tenen com a objectiu l'acetilació d'histones i vam trobar que tots dos poden contrarestar el comportament profibròtic dels fibroblasts cultivats d'individus RDEB, inclosa la mitigació de l'activitat de TGF-β.

Aleshores, la nostra proposta tenia com a objectiu provar la capacitat d'aquests dos fàrmacs, ja provats en altres trastorns fibròtics a nivell preclínic, per disminuir i retardar les manifestacions de la malaltia RDEB en un model de ratolí RDEB. Vam trobar que l'àcid valproic era capaç de contrarestar la fibrosi de la pell i mitigar eficaçment les complicacions de la malaltia, com ara la pèrdua de dits i la cicatrització de la còrnia. Aquest fàrmac actua contrarestant els efectes dependents del TGF-β, (deposició anormal de la matriu, augment de la proliferació cel·lular, activació de vies de senyalització profibròtiques i protumorigèniques). Com que l'àcid valproic està aprovat i s'utilitza àmpliament en la pràctica clínica per a afeccions no cutànies, es podria reutilitzar per contrarestar l'aparició i la progressió de la fibrosi també en individus RDEB. (A partir de l'informe final de 2023.)