Associació: models de càncer preclínic RDEB

Els investigadors han creat un model dels canvis genètics que s'observen habitualment en l'esclerosi lateral amiotròfica (cSSC) amb RDEB i estan treballant per crear un model on el gen del col·lagen-7 s'elimini completament. Un altre model en construcció consisteix a modificar les cèl·lules de la pell perquè es comportin com a cèl·lules tumorals cSSC sense canvis en el sistema immunitari.

També s'han cultivat amb èxit al laboratori cèl·lules de quatre pacients amb EB. Aquestes "línies cel·lulars" poden produir cèl·lules de la pell amb EB indefinidament per utilitzar-les en futurs experiments de proves de fàrmacs.

Investigador principal: El professor Gareth Inman és director d'Estratègia de Recerca del Cancer Research UK (CRUK) Scotland Institute. Els seus estudis se centren en els carcinomes de cèl·lules escamoses de la pell, fins i tot en pacients que viuen amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva.

Co-investigador: la professora Karen Blyth, CRUK Scotland Institute;

Col·laboradors: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Filadèlfia, Prof Irene Leigh, Queen Mary's University, Londres, Regne Unit i Dr Alexander Nyström, Universitat de Freiberg, Alemanya.

"És important que desenvoluparem models preclínics que siguin vitals per a les proves preclíniques rigoroses d'agents terapèutics abans de la seva prova en una població de pacients desesperada... posarem aquests models a disposició de la comunitat de recerca més àmplia per permetre el progrés tan necessari en RDEB. investigació”.

—Profe Inman

Títol de la beca: Models preclínics de carcinoma de cèl·lules escamoses RDEB.

Epidermis bullosa distròfica recessiva (RDEB) és causada per mutacions hereditàries en el gen COL7A1 que codifica el col·lagen tipus VII (C7), el component principal de les fibrilles d'ancoratge que són necessàries per a la integritat estructural de la unió epidèrmica de la pell. Els pacients amb RDEB pateixen una fragilitat cutània severa, butllofes i ferides persistents a la pell i tenen un risc excepcionalment alt de desenvolupar un carcinoma de cèl·lules escamoses cutànies (cSCC) d'inici precoç, agressiu i, finalment, letal. RDEB cSCC es desenvolupa en un entorn permissiu d'inflamació crònica, cicatrització de ferides i fibrosi.

Hi ha una comprensió inadequada dels esdeveniments genètics mutacionals que impulsen la formació del tumor i de com les cèl·lules tumorals interaccionen amb la pell esgotada de C7. En conseqüència, no hi ha teràpies dirigides aprovades per al tractament d'aquesta malaltia devastadora. Aquesta realitat inacceptable es deu en part a l'escassetat de models experimentals RDEB cSCC que recapitulen fidelment la genètica del tumor i les interaccions del microambient del tumor. Aquí superarem aquesta bretxa esforçant-nos per desenvolupar i caracteritzar molecularment l'estat de l'art dissenyats genèticament i nous models singènics reproduïbles i trasplantables de RDEB cSCC que reflecteixin amb precisió la genètica del tumor i de l'hoste. Definirem el paper de la pèrdua de C7 en la tumorigènesi i interrogarem el paisatge molecular dels tumors i aprofundirem en la patogènesi de RDEB cSCC. Aquests models proporcionaran plataformes inestimables per entendre la progressió de la malaltia RDEB cSCC i sistemes crítics robustos per provar fàrmacs que s'orienten als processos de conducció abans de futurs assaigs clínics amb pacients.

Els pacients amb RDEB sovint desenvolupen tumors de pell múltiples agressius (cSCC) d'inici precoç. Una comprensió detallada de RDEB cSCC continua essent difícil i no hi ha tractaments efectius ni teràpies dirigides aprovades. A més, hi ha un nombre limitat de models preclínics disponibles per entendre els esdeveniments biològics que condueixen al desenvolupament i progressió de RDEB cSCC, tots els quals pateixen actualment advertències sobre la rellevància de la malaltia cSCC, la practicitat d'ús i la possibilitat de fer proves preclíniques de fàrmacs. per a la terapèutica necessària amb urgència per a aquesta complicació devastadora i, finalment, letal de RDEB. Aquí desenvoluparem models singènics autòctons d'enginyeria genètica i fàcilment manejables de RDEB cSCC basats en els esdeveniments genètics subjacents d'aquest càncer. Llançarem nova llum sobre la patogènesi de la malaltia identificant potencialment nous objectius per a la intervenció terapèutica. Determinarem la importància relativa de la pèrdua de l'expressió C7 de les cèl·lules tumorals i dels compartiments epidèrmics de queratinòcits i fibroblasts dèrmics a la pell, fonamental per a l'orientació adequada de les futures estratègies de substitució terapèutica de C7. És important desenvolupar models preclínics que són vitals per a les proves preclíniques rigoroses d'agents terapèutics abans de la seva prova en una població de pacients desesperada.

Els models que desenvoluparem aquí seran aptes no només per provar hipòtesis biològiques emergents, sinó també per a estudis de prevenció de precisió d'intervenció amb fàrmacs, estudis de tractament amb fàrmacs i per al disseny de la programació del tractament amb fàrmacs i estudis de toxicitat, maximitzant la probabilitat d'assaigs clínics segurs i efectius i la implementació de noves estratègies terapèutiques urgents.

L'epidermolisi bul·losa distròfica recessiva (EBDR) és una malaltia genètica rara causada per canvis en un gen anomenat COL7A1, que és responsable de produir una proteïna anomenada col·lagen tipus VII (C7). Aquesta proteïna ajuda a unir la capa externa de la pell (l'epidermis) a la capa interna (la dermis), cosa que és important per mantenir la pell forta i intacta. Les persones amb RDEB tenen una pell molt fràgil que es forma butllofes i ferides fàcilment, i tenen un risc molt més elevat de desenvolupar un tipus de càncer de pell anomenat carcinoma cutani de cèl·lules escamoses (cSCC). Aquest càncer sovint comença aviat, creix de manera agressiva i sovint limita la vida d'aquests pacients. RDEB El cSCC es desenvolupa en un entorn on la pell està constantment inflamada, es cura de ferides i té cicatrius.

Malauradament, encara no entenem completament què causa la formació del càncer de pell en persones amb RDEB o com interactuen les cèl·lules canceroses amb la pell que no té la proteïna C7. Per això, actualment no hi ha tractaments aprovats dirigits específicament a aquesta malaltia. Una de les principals raons d'això és la manca de models experimentals que puguin replicar els canvis genètics complexos i l'entorn tumoral observats en humans amb cSCC RDEB.

Per abordar això, estem treballant en la creació de nous models que reflecteixin millor el carcinoma escamós de cèl·lules mare RDEB. Això ens ajudarà a estudiar com la pèrdua de C7 contribueix al desenvolupament del càncer i a explorar la biologia de la malaltia més a fons. El nostre objectiu és crear models que no només millorin la nostra comprensió del carcinoma escamós de cèl·lules mare RDEB, sinó que també ens permetin provar nous fàrmacs que podrien ajudar a tractar la malaltia abans de passar a assajos clínics en humans.

Tota aquesta investigació forma part d'un projecte de cinc anys, i esperem que els nostres resultats condueixin a millors tractaments i a una comprensió més profunda de l'RDEB i el càncer de pell associat. (De l'informe de progrés del 2025.)