McLean/ Heagerty 1 (2014)

L'epidermolisi bullosa simplex (EBS), la forma més comuna d'EB, s'associa amb butllofes a la pell que causa dolor i molèsties que afecten negativament la qualitat de vida. Hi ha una debilitat en importants proteïnes estructurals (queratines) a la capa externa de la pell, la qual cosa significa que les cèl·lules no poden resistir ni tan sols un estrès menor i, per tant, es trenquen i s'acumula líquid donant lloc a butllofes doloroses. La debilitat és causada per mutacions, o "errors d'ortografia", en gens que controlen la fabricació de dues queratines: K5 o K14. Els gens s'hereten per parelles: un del pare i un altre de la mare. Tot i que els pacients amb EBS tenen un gen "bon", també tenen un gen mutat que supera el funcionament dels dos gens per produir les molècules febles de queratina. Si el gen mutat es pot "apagar", sense afectar la còpia bona del gen, llavors el gen bo pot funcionar correctament per produir queratina normal. Aquest grup de recerca va identificar prèviament famílies amb una forma recessiva inusual d'EBS. En aquestes famílies, hi ha algunes persones amb només una còpia activa d'un gen de queratina i aquests individus tenen una pell perfectament normal. Això demostra que l'enfocament d'apagar el gen "dolent" de la queratina curaria l'EBS. 

La informació dels gens que indiquen a una cèl·lula la fabricació de proteïnes (en aquest cas la queratina) és enviada per molècules missatgers anomenades ARN; l'ARN transmetrà missatges tant de gens bons com de gens mutats. Ara hi ha una nova tecnologia potent anomenada ARN d'interferència curta (siRNA), que són agents que poden alterar l'ARN i canviar les "instruccions de fabricació". Finançat per una subvenció DEBRA anterior, aquest grup ha trobat siRNAs que poden prevenir la fabricació de K5 i K14 febles sense afectar la funció normal del gen, de manera que quan les cèl·lules de la pell es tracten amb aquests agents poden produir queratines normals.

Un dels problemes per desenvolupar un medicament eficaç és trobar la millor manera de lliurar-lo allà on sigui necessari. El siRNA és una mica més gran que la majoria de fàrmacs, per la qual cosa necessita mecanismes de lliurament especials. Recentment s'ha desenvolupat una "crema genètica" que és capaç de portar aquest tipus d'agents a través de la pell i a les cèl·lules productores de queratina. Aquest grup ha utilitzat el seu siRNA original i també ha produït una forma modificada que travessa les membranes cel·lulars amb més facilitat. S'ha demostrat que tots dos silencien amb èxit els gens mutants quan s'incorporen a la crema. En conjunt, aquests estudis obren el camí per a assaigs clínics més grans de siRNAs per desenvolupar tractaments per a l'EBS.

Irwin McLean

Irwin McLean PhD DSc FRS FRSE FMedSci és professor de genètica humana i director científic del Centre de Dermatologia i Medicina Genètica de la Universitat de Dundee. El seu grup de recerca ha identificat els gens causants de més de 20 malalties humanes, que inclouen una sèrie de trastorns de les queratines i proteïnes estructurals associades. Més recentment, el seu laboratori va identificar defectes en el gen de la filagrina (un gen que codifica una proteïna que ajuda a unir les estructures de la pell). S'ha trobat que els defectes del gen de la filagrina són la causa de l'afecció comuna de la pell seca anomenada ictiosis vulgaris i també van demostrar que aquestes mateixes mutacions, portades per més del 10% de diverses poblacions humanes, són el principal factor predisposant genètic per a l'èczema atòpic i les al·lèrgies associades. condicions, incloses les formes al·lèrgiques d'asma. Aquest treball va guanyar diversos premis internacionals.

En els darrers anys, l'objectiu principal del seu treball ha estat el desenvolupament de teràpia per als trastorns de la pell amb programes d'investigació en el desenvolupament de teràpia d'interferència d'ARN i molècules petites dirigits a trastorns hereditaris de l'epidermis, així com a èczema atòpic i asma. Irwin ha publicat més de 250 articles científics i té diverses patents. És membre de la Royal Society, la Royal Society of Edinburgh i l'Acadèmia de Ciències Mèdiques. Irwin forma part dels consells editorials de revistes de dermatologia, així com dels consells assessors de diverses organitzacions de pacients amb malalties de la pell.