Doctorat: millora de la reparació de la pell a JEB

Els investigadors van trobar que els nivells de la proteïna integrina αvβ6 eren particularment alts en la pell amb butllofes i van confirmar que era present en butllofes en biòpsies de pell de pacients amb JEB. Van bloquejar la funció de la integrina αvβ6 i van demostrar que això va resultar en una millora considerable de la salut i la reparació de la pell amb JEB, amb la pell amb JEB no només menys fibròtica i inflamada, sinó que també va mostrar una reducció de les butllofes i la seva gravetat. El bloqueig de la funció de la integrina αvβ6 en les ferides amb JEB va demostrar que aquest nou tractament era capaç de millorar la curació de les ferides obertes.

Un punt culminant important per a l'estudiant va ser fer presentacions dels seus emocionants resultats en dues conferències internacionals importants d'EB al Brasil i al Regne Unit, al qual van assistir molts pacients i famílies amb EB. Al llarg de l'any, l'estudiant de doctorat i l'investigador principal han participat en múltiples esdeveniments benèfics, debats i activitats de divulgació sobre l'EB.

Investigadors han confirmat que la integrina αvβ6 és present en butllofes en biòpsies de pell de pacients amb JEB i en el seu model. Han bloquejat la funció de la integrina αvβ6 en el model i han demostrat que això millora la salut i la reparació de la pell amb menys inflamació i reducció de la formació de butllofes.

Investigador principal:

El doctor Emanuel Rognoni és professor titular de l'Institut Blizard. Durant el seu doctorat es va centrar en la síndrome de Kindler del subtipus EB on va revelar una nova funció de la proteïna d'unió a la integrina Kindlin-1 per a l'homeòstasi de les cèl·lules mare epitelials mitjançant la promoció de l'activació del factor de creixement transformant-β (TGFβ) mediat per integrina αvβ6 i la senyalització epitelial de Wnt. Durant el seu postdoctorat es va especialitzar encara més en la investigació de la pell, investigant com s'organitzen i s'influeixen les diferents subpoblacions de fibroblasts dèrmics durant el desenvolupament i la cicatrització de ferides al laboratori de la professora Fiona Watt (KCL). Utilitzant tecnologies de seqüenciació a tot el genoma, plataformes innovadores de cultiu 2D/3D i models de malalties transgèniques de la pell, el seu grup de QMUL està descobrint ara els mecanismes moleculars i les implicacions de l'heterogeneïtat dels fibroblasts en la salut, la regeneració i la malaltia de la pell.

Co-investigadors:

El doctor Matthew Caley és professor titular de biologia cel·lular a l'Institut Blizard amb més d'una dècada d'experiència en investigació de la pell, biologia matricial i generació de models de pell in vitro. És actiu dins de la comunitat britànica i europea de recerca de la pell, membre del comitè de la British Society for Investigative Dermatology (BSID) i fundador de la xarxa nacional de recerca Skin Microbiome in Healthy Aging (SMiHA). El seu grup utilitza models de pell per entendre la biologia molecular de l'envelliment de la pell, les malalties genètiques rares de la pell i el càncer de pell. El seu enfocament especial s'ha centrat en la laminina 332 i com aquesta proteïna és molt més que una proteïna estructural.

El professor John Marshall és professor de biologia del tumor, la investigació del qual se centra en la funció dels receptors d'adhesió cel·lular, les integrines, en la invasió de cèl·lules tumorals amb més de 130 publicacions. És un dels principals experts en la dissecció de la funció i el potencial terapèutic de la integrina específica de cèl·lules epitelials αvβ6 que està altament regulada durant la remodelació de teixits en ferides cròniques i càncer. La seva recerca ha implicat múltiples col·laboracions de la indústria i assaigs clínics.

"El nostre objectiu és millorar la pell dels pacients amb JEB, millorar la cicatrització de ferides i, per tant, reduir el risc d'infeccions que poden provocar sèpsia i mort prematura".

– Dr Rognoni

Títol de la subvenció: Millorar la regeneració de la pell a JEB dirigint-se a la integrina αvβ6.

L'epidermòlisi bullosa de la unió (JEB) és una malaltia genètica rara de la pell que provoca ampolles generalitzades i una cicatrització deteriorada de les ferides. Això és causat per la pèrdua de proteïnes vitals que ancoran la capa externa de la pell a la resta del cos. La forma més severa, JEB severa, és causada per la pèrdua de la funció laminina-332, un component clau de l'estructura d'ancoratge de la pell. Els pacients amb JEB pateixen un fracàs per prosperar, una cicatrització deficient de les ferides, un dolor sever a la pell i un alt risc d'intoxicació de la sang (sèpsia). Els nadons diagnosticats amb JEB greu gairebé tots moren abans del segon aniversari i fins ara no hi ha tractaments efectius per aturar o curar aquesta malaltia mortal de la pell. Hem identificat que la via de senyalització del factor de creixement transformant beta (TGFβ) està sobreactivada a la pell JEB. Creiem que això es deu principalment als alts nivells d'integrina αvβ6, un regulador important de la senyalització de TGFβ a la pell, que també s'observa en ferides cròniques, fibrosi i reaccions immunitàries de la pell. Investigarem les funcions αvβ6 a la pell JEB utilitzant els nostres models de cultiu cel·lular in vitro (Aim-1 i 2) i utilitzarem el nostre model de malaltia JEB per entendre el paper de αvβ6 en la cicatrització normal de la pell i de les ferides (Aim-3). Finalment, bloquejarem la integrina αvβ6 al nostre model JEB i estudiarem com prevé la sobreactivació de TGFβ i, amb sort, millora la reparació de la pell de JEB (Aim-4). El nostre estudi preclínic determinarà si l'orientació selectiva de la integrina αvβ6 podria oferir noves oportunitats terapèutiques en JEB i potencialment altres tipus d'EB amb senyalització αvβ6 i TGFβ desregulada.

Actualment, la JEB no és curable i els tractaments actuals se centren en la gestió de les butllofes, el control de les infeccions i la prevenció de complicacions. A l'arrel de la malaltia hi ha la pèrdua de la proteïna d'ancoratge laminina-332 de la pell. Les nostres dades identifiquen que un receptor específic d'adhesió cel·lular, anomenat integrina αvβ6, es veu altament regulat a la pell JEB, que també s'observa en ferides cròniques, fibrosi i tumors agressius. La integrina αvβ6 no només ajuda a les cèl·lules de la pell a adherir-se i migrar, sinó que també controla l'activitat de factors de creixement potents, inclòs el TGFβ. La sobreactivació de TGFβ provoca defectes de cicatrització de ferides i inflamació de la pell. Utilitzant els nostres models preclínics únics de JEB, determinarem el paper de la integrina αvβ6 a la pell de JEB. Explorarem si bloquejar la funció de la integrina αvβ6 té el potencial de millorar la cicatrització de ferides a JEB. L'orientació a la integrina αvβ6 pot no ser un tractament curatiu, però, el nostre enfocament té el potencial de tractar la senyalització del factor de creixement patològic com el TGFβ i donar suport a la curació de la pell amb ampolles, millorant la qualitat de vida i la supervivència dels pacients amb JEB. Com que la integrina αvβ6 i el TGFβ també es desregulan en múltiples subtipus d'EB, el nostre estudi donarà suport al desenvolupament terapèutic d'altres malalties de la pell.

L'objectiu d'aquest projecte és explorar si la focalització del receptor d'adhesió cel·lular específic, anomenat integrina αvβ6, és capaç de millorar la pell en la malaltia genètica de la pell amb butllofes, l'epidermolisi ampul·lar juncional (JEB).

El nostre pla és investigar les funcions de l'αvβ6 en la pell amb JEB utilitzant els nostres models de cultiu cel·lular in vitro (Objectiu 1 i 2) i el model de malaltia JEB per entendre el paper de l'αvβ6 en la pell normal i la cicatrització de ferides (Objectiu 3). Finalment, bloquejarem la integrina αvβ6 i estudiarem com prevé la sobreactivació de la via de senyalització del factor de creixement transformant beta (TGFβ) i millora la reparació de la pell amb JEB (Objectiu 4).

Aquí vam analitzar la presència de la integrina αvβ6, que és particularment alta en la pell amb butllofes. També vam confirmar que la integrina αvβ6 també s'expressa en butllofes en biòpsies de pell de pacients amb JEB. Vam explorar més a fons les diferències en la formació de teixit de granulació en les ferides amb JEB i vam obtenir nous coneixements sobre com es formen les butllofes a la pell amb JEB. Els nostres experiments de cultiu cel·lular van revelar que la integrina αvβ6 està fortament regulada pel TGFβ en les cèl·lules JEB i actualment estem estudiant més de prop el mecanisme.

A continuació, vam bloquejar la funció de la integrina αvβ6 en el nostre model de malaltia JEB durant dues setmanes i vam observar una millora considerable de la salut i la reparació de la pell de la JEB. Curiosament, la pell de la JEB no només estava menys fibròtica i inflamada, sinó que també va mostrar una reducció de les butllofes i la seva gravetat. A continuació, vam provar el bloqueig de la funció de la integrina αvβ6 en ferides de JEB i vam demostrar que aquest nou tractament era capaç de millorar la cicatrització de les ferides obertes.

Per desenvolupar encara més aquest nou tractament per a la malaltia de l'EBJ, hem provat una segona estratègia de bloqueig de la integrina αvβ6 que proporciona nous coneixements importants sobre com la senyalització de la integrina αvβ6 i el TGFβ influeixen en la malaltia de l'EBJ. Ara estem començant a preparar aquestes troballes per a una publicació. Un punt culminant important per a l'estudiant va ser presentar els seus emocionants resultats com a presentació oral en dues conferències internacionals importants sobre l'EB al Brasil i al Regne Unit, a les quals van assistir molts pacients i famílies amb EB. Al llarg de l'any, l'estudiant de doctorat i la investigadora principal han participat en múltiples esdeveniments benèfics, debats al podi i activitats de divulgació sobre l'EB. (De l'informe de progrés del 2026.)

L'objectiu d'aquest projecte és explorar si la focalització del receptor d'adhesió cel·lular específic, anomenat integrina αvβ6, és capaç de millorar la pell en la malaltia genètica de la pell causada per butllofes, l'epidermolisi ampul·lar juncional (JEB). El nostre pla és investigar les funcions de l'αvβ6 en la pell amb JEB utilitzant els nostres models de cultiu cel·lular in vitro (Objectiu 1 i 2) i utilitzar el nostre model de malaltia JEB per entendre el paper de l'αvβ6 en la pell normal i la cicatrització de ferides (Objectiu 3). Finalment, bloquejarem la integrina αvβ6 en el nostre model JEB i estudiarem com prevé la sobreactivació de la via de senyalització del factor de creixement transformant beta (TGFβ) i millora la reparació de la pell amb JEB (Objectiu 4).

A l'inici del projecte, vam contractar un estudiant de doctorat amb molt talent que es va involucrar immediatament amb el projecte després de completar tots els cursos de formació necessaris. A causa de la reestructuració de les instal·lacions de QMUL, vam decidir prioritzar els experiments in vivo (Objectiu 3 i Objectiu 4). Aquí vam començar analitzant més a fons la presència de la integrina αvβ6 en pell ferida i no ferida en el nostre model de malaltia JEB, que és particularment alta en pell amb butllofes. També vam confirmar que la integrina αvβ6 també s'expressa en butllofes en biòpsies de pell de pacients amb JEB. Hem completat els primers experiments que bloquegen la funció de la integrina αvβ6 en el nostre model de malaltia JEB durant dues setmanes i vam poder observar una millora considerable de la salut i la reparació de la pell amb JEB. Curiosament, la pell amb JEB no només estava menys fibròtica i inflamada, sinó que també vam observar una reducció de les butllofes cutànies i la seva gravetat. Ara continuem la nostra anàlisi per explorar com la inhibició de l'αvβ6 canvia la inflamació de la pell i millora la salut de la pell. Estem especialment interessats en provar tractaments a més llarg termini per bloquejar la integrina αvβ6 i com millorarà la curació de les ferides obertes.

Tot i que en aquest primer any l'estudiant de doctorat s'ha centrat en l'anàlisi dels experiments in vivo, també ha començat a explorar la funció molecular de la integrina αvβ6 (Aim-1 i 2) mitjançant l'establiment de moltes eines experimentals necessàries al laboratori. És important destacar que l'estudiant de doctorat ha presentat i superat amb èxit la seva progressió de doctorat de 9 mesos en directe. Un punt culminant important per a l'estudiant va ser presentar els seus emocionants resultats del seu primer any en una de les principals conferències de pell del Regne Unit a l'abril d'aquest any, on el seu resum va ser seleccionat immediatament per a una presentació oral. A més, l'estudiant de doctorat i l'investigador principal han produït dos articles de blog de DEBRA UK (https://www.debra.org.uk/repairing-skin-cells/ i https://www.debra.org.uk/improving-eb-wound-healing/) sobre aquest projecte i tots dos també hem participat en activitats de PPI d'altres organitzacions benèfiques d'EB, com ara el dia familiar CureEB, per difondre encara més la nostra recerca sobre l'EB al públic en general. (De l'informe de progrés del 2025.)