LENTICOL-F (2019)

L'epidermolisi bullosa distròfica recessiva (RDEB) és causada per danys en un gen anomenat COL7A1 que controla la producció d'una proteïna: col·lagen tipus 7 (C7) a la pell.

C7 és una proteïna enganxosa important que enganxa les capes exteriors i interiors de la pell a través d'estructures semblants a un ganxo anomenades fibrils d'ancoratge. En RDEB, la manca de C7 provoca butllofes.

Ser capaç de restaurar C7 a la pell RDEB mitjançant teràpia gènica donaria lloc a menys butllofes i una pell més forta.

L'equip del St John's Institute va desenvolupar un enfocament de teràpia gènica per intentar restaurar C7 a la pell RDEB. Es va dur a terme investigacions de laboratori per fer una còpia artificial del gen COL7A1 i lliurar el nou gen a les cèl·lules de la pell anomenades fibroblasts.

Els fibroblasts són cèl·lules que normalment es troben a la capa interna de la pell. Poden produir col·lagens i altres proteïnes que mantenen la pell sana.

Un cop els investigadors van establir que les cèl·lules de la pell es podrien corregir per fer noves proteïnes C7, van dur a terme les comprovacions de seguretat essencials i van treballar per produir un producte de teràpia gènica d'alt grau que es pogués utilitzar en persones amb RDEB.

Un cop finalitzat aquest treball, es va crear l'assaig clínic LENTICOL-F (vegeu la figura 1) per provar si aquesta forma de teràpia gènica era segura d'utilitzar en humans.

Quatre persones amb RDEB van participar en l'estudi i van completar el seguiment de 12 mesos.

Cada participant inscrit a l'estudi va rebre 3 injeccions dels seus propis fibroblasts que havien estat alterats per incloure el nou gen COL7A1.

Les injeccions es van donar a la part superior del braç esquerre i cada àrea d'injecció cel·lular mesurava 1 cm x 1 cm.

Les cèl·lules es van preparar a l'Institut de Salut Infantil i es van transportar a l'Hospital de Guy on es van fer les injeccions.

L'objectiu principal era veure si les injeccions cel·lulars eren segures i, per tant, es va fer un seguiment acutic dels participants durant un any.

Figura 1: Passos implicats en l'assaig LENTICOL-F.

Els fibroblasts modificats genèticament van ser ben tolerats sense cap efecte advers. No es van detectar reaccions immunitàries contra la teràpia gènica administrada.

Pel que fa a l'eficàcia, hi va haver un augment significatiu d'entre 1.3 i 26 vegades en la producció de proteïna C7 a la pell injectada en comparació amb la pell no injectada en 3 de 4 participants. Aquest efecte encara es va mantenir als 12 mesos en 2 de 4 participants.

La presència del gen COL7A1 modificat genèticament a la pell injectada el mes 12 es va registrar en un subjecte, tot i que no es van detectar noves fibrilles d'ancoratge madures.

John McGrath MD FRCP FMedSci

John McGrath és titular de la Càtedra Mary Dunhill de Medicina Cutànica a l'Institut de Dermatologia de St John, al King's College de Londres, i és cap de departament de l'Institut de Dermatologia de St John i la seva Unitat de Malalties Genètiques de la Pell, així com el Dermatòleg Consultor Honorari de Guy's. i St Thomas' NHS Foundation Trust a Londres. Els seus principals interessos són la genètica i la medicina regenerativa i com aquestes afecten la dermatologia i les malalties de la pell. Està implicat en diverses iniciatives de seqüenciació de la propera generació per millorar el diagnòstic de genodermatosis i també és investigador en cap d'una sèrie d'assaigs clínics de fase inicial de teràpies cel·lulars i gèniques per a pacients amb malalties de la pell hereditàries.

"Aquest és el primer estudi humà que demostra que els fibroblasts del pacient modificat amb gens, les cèl·lules de la pell més comunes que produeixen la proteïna C7 que falta, són segurs i poden ser prometedors com a teràpia eficaç per a les persones amb RDEB, però calen assajos més grans per a una avaluació posterior en la primera instància”.

Dr Su Lwin

"La teràpia gènica és molt prometedora per millorar la pell de les persones que viuen amb EB. Aquest assaig clínic ha generat dades de seguretat importants i ens dóna l'ànim per ampliar el nostre treball de teràpia gènica per desenvolupar tractaments més efectius per a l'EB".

Professor John McGrath

Aquest és el primer estudi humà d'una teràpia gènica de fibroblasts injectables que s'ha demostrat que és segura i que potencialment pot restaurar la proteïna C7 que falta a la pell de les persones amb RDEB.

Aquestes troballes indiquen que la teràpia gènica de fibroblasts pot ser prometedora com a teràpia potencialment eficaç per a RDEB i proporcionar una justificació per dur a terme assaigs clínics més grans per a una avaluació posterior.

Els resultats d'aquest estudi s'han publicat a The Journal of Clinical Investigation Insight: https://insight.jci.org/articles/view/126243