Brunton 1 (2018)

La síndrome de Kindler (KS), que porta el nom del metge que la va descriure per primera vegada, és un tipus d'epidermòlisi bullosa (EB) en què la pell és fràgil, sensible a la llum i les butllofes en resposta a un trauma. A mesura que la persona envelleix, la seva pell es torna prima, la qual cosa la fa vulnerable a danys. Els pacients amb SK també són més susceptibles a desenvolupar un tipus de càncer de pell anomenat carcinoma de cèl·lules escamoses. El KS és causat per l'herència d'una falla en un gen anomenat TIPUS 1 (o FERMT1) que normalment controla la producció d'una proteïna: Kindlin-1. Aquesta proteïna en particular és important en els processos de divisió cel·lular (coneguda com a mitosi) i creixement de les cèl·lules de la pell. El gen defectuós produirà una proteïna Kindlin-1 que no funciona correctament, contribuint a la pell fina i fràgil. Tanmateix, encara no s'entén del tot la manera en què Kindlin-1 contribueix a aquests processos a nivell molecular. 

S'entén que Kindlin-1 és una proteïna "adaptadora", el que significa que funciona unint-se a altres proteïnes de la cèl·lula. Aquest projecte volia entendre com Kindlin-1 interacciona amb altres proteïnes implicades en la divisió cel·lular. El grup disposa de tècniques disponibles al seu laboratori que els han permès identificar quines proteïnes interaccionen entre elles i també on dins de la cèl·lula tenen lloc les interaccions.

Les cèl·lules normals de la pell es van comparar amb les de les persones amb KS per obtenir informació sobre els passos de la divisió cel·lular que no funcionen correctament a la pell de KS. Treballar per augmentar la nostra comprensió de com funciona Kindlin-1 contribueix a la nostra capacitat per idear maneres de tractar aquesta malaltia.

Les observacions inicials van mostrar que la manca de Kindlin-1 va reduir el nombre de cèl·lules que poden passar per la divisió cel·lular (mitosi) i, per tant, multiplicar-se, cosa que podria explicar la pell prima (atròfica) observada en pacients amb KS. Una investigació addicional sobre el procés de divisió cel·lular va revelar que Kindlin-1 controla l'estabilitat dels microtúbuls. Els microtúbuls estan implicats en el manteniment de l'estructura de la cèl·lula i són el component principal del "fus" mitòtic i són necessaris per separar els cromosomes durant la mitosi, la qual cosa permet que les cèl·lules es divideixin correctament i amb èxit. El fus mitòtic tenia més possibilitats d'estar mal orientat i inestable a les cèl·lules que no tenien Kindlin-1. Kindlin-1 és important ja que ajuda a proporcionar estabilitat en unir-se als microtúbuls, fonamental per mantenir l'estructura de la cèl·lula i la divisió cel·lular. A KS, on la pell d'un pacient no té Kindlin-1, hi ha una divisió cel·lular reduïda, menys cèl·lules que ara sabem que poden provocar una pell prima o atròfica.

Per entendre millor a quines altres proteïnes s'uneix Kindlin-1 durant la divisió cel·lular; l'equip ha dut a terme una anàlisi exhaustiva. Després d'haver identificat socis d'unió de Kindlin-1, han establert que Kindlin-1 s'uneix a un regulador clau de la progressió del cicle cel·lular anomenat CDK. CDK controla el trànsit de les cèl·lules a través del cicle cel·lular, que és el procés pel qual les cèl·lules es divideixen.

També van trobar que les cèl·lules de la pell dels pacients amb KS són més sensibles als danys ultraviolats (UV). La irradiació UV (llum solar) causa danys a l'ADN i provoca la mort de les cèl·lules i Kindlin-1 és capaç de protegir les cèl·lules d'aquest dany. Els pacients amb KS tenen una fotosensibilitat augmentada, cosa que significa que són més sensibles a la llum UV. Es creu que Kindlin-1 protegeix la pell dels danys UV activant vies de supervivència a les cèl·lules. Aquestes vies de supervivència són una sèrie enllaçada de proteïnes dins de les cèl·lules i la seva activitat envia senyals de supervivència a les cèl·lules. L'equip ha identificat una d'aquestes proteïnes anomenada ERK que està implicada en aquesta via de supervivència on l'activitat està regulada per Kindlin-1. 

Tot i que l'equip ha après més sobre els processos cel·lulars implicats en el KS, ara han d'establir si i com algunes d'aquestes proteïnes o marcadors afecten la fragilitat de la pell del KS. L'equip espera que, mitjançant la identificació de proteïnes o marcadors que donen suport a l'estabilitat o la supervivència cel·lular, això ens permeti identificar objectius per al tractament en el futur.

Kindlin-1 s'associa amb microtúbuls al fus mitòtic - Cortesia del professor Brunton

"La nostra investigació ha identificat com Kindlin-1 controla processos importants a les cèl·lules que els permeten créixer i també es protegeixen dels danys UV. Ara hem d'entendre com podem restaurar aquests processos en persones amb KS per oferir tractaments molt necessaris".

Professor Valerie Brunton

La professora Valerie Brunton és la catedràtica de terapèutica del càncer de la Universitat d'Edimburg. Els seus interessos són entendre la biologia de la síndrome de Kindler, l'atròfia de la pell (debilitament) i la fotosensibilitat amb un major risc de desenvolupar càncer de cèl·lules escamoses cutànies. La seva investigació pretén identificar les vies moleculars clau que subjauen a la patologia de la síndrome de Kindler per ajudar a identificar maneres de tractar aquesta malaltia.