Doctorat: augmentar YAP/TAZ per accelerar la cicatrització de ferides
Un estudi de prova de concepte per determinar noves oportunitats terapèutiques per millorar la cicatrització de ferides.
El Dr Walko treballa a la Universitat Queen Mary de Londres (QMUL), Regne Unit, supervisant aquest projecte de doctorat que formarà un nou investigador d'EB.
L'objectiu és proporcionar una prova de concepte per a un nou tipus de tractament que s'espera que augmenti el nombre de cèl·lules que es mouen als llocs de pell JEB danyada.
Sobre el nostre finançament
| Líder de recerca |
Dr Gernot Walko |
| Estudiant de doctorat |
Ilària de Girolamo |
| Institució |
Universitat Queen Mary de Londres/Facultat de Medicina i Odontologia/Institut d'Odontologia/Centre d'Immunobiologia Oral i Medicina Regenerativa |
| Tipus d'EB | JEB |
| Implicació del pacient | no |
| Import del finançament |
139,962 £ cofinançat amb DEBRA França |
| Durada del projecte | 4 anys |
| Data d'inici | 1 2025 maig |
| ID intern DEBRA |
GR000077 |
Detalls del projecte
Els investigadors han establert un procés per provar fàrmacs en cèl·lules de la pell per veure quins podrien ajudar a reduir els símptomes de la JEB. Han alterat cèl·lules de la pell cultivades al laboratori perquè modelin cèl·lules de la pell JEB derivades de pacients, que no tenen una proteïna laminina crucial, LAMA3. Els nivells de dues altres proteïnes, YAP i TAZ, que ajuden les cèl·lules de la pell a moure's cap a les zones ferides i multiplicar-se per curar els danys a la pell, també es redueixen dràsticament en aquestes cèl·lules. Tots els fàrmacs que s'estan provant ja s'han comprovat per a la seva seguretat en les cèl·lules i, fins ara, un dels fàrmacs ajuda aquestes cèl·lules a multiplicar-se a ritmes més normals, possiblement restaurant YAP i TAZ a nivells més normals.
Investigador principal:
El doctor Gernot Walko és professor titular (professor associat) al Centre d'Immunobiologia Oral i Medicina Regenerativa de l'Institut d'Odontologia de la Universitat Queen Mary de Londres (QMUL). El doctor Walko va fer el seu doctorat al grup del professor Gerhard Wiche a la Universitat de Viena (Àustria), on la seva investigació es va centrar en els mecanismes moleculars subjacents a les malalties de les ampolles de la pell de tipus EB EBS-MD i EBS-Ogna. El 2013, el doctor Walko es va unir al grup de recerca líder mundial en biologia de la pell de la professora Fiona Watt al King's College de Londres (Regne Unit), on la seva investigació es va centrar en els mecanismes moleculars que controlen l'auto-renovació de les cèl·lules mare epidèrmiques humanes. El doctor Walko continua desenvolupant la seva carrera investigadora independent, primer a la Universitat de Bath (2018-2024) i ara a QMUL.
Co-investigadors:
El doctor Emanuel Rognoni és professor titular (professor associat) al Centre de Biologia Cel·lular i Biologia Cutània de l'Institut Blizard de QMUL amb més de 14 anys d'experiència en investigació en biologia de la pell.
El doctor Matthew Caley és professor titular (professor associat) al Centre de Biologia Cel·lular i Biologia Cutània de l'Institut Blizard de QMUL amb més d'una dècada d'experiència en investigació de la pell.
En col·laboració amb:
El professor Jason Carroll, FMedSci, professor d'oncologia molecular i líder del grup sènior al Cancer Research UK Cambridge Institute, Universitat de Cambridge, Regne Unit.
El doctor Angus Cameron és investigador principal i professor associat (lector) al Barts Cancer Institute de QMUL.
"Les dades generades dins d'aquest projecte d'estudiant de doctorat ens posaran en una posició excel·lent per traduir les nostres troballes en una teràpia de cicatrització de ferides per a la pell JEB, un cop més els compostos reactivadors de YAP/TAZ estan entrant en assaigs clínics".
– Dr Gernot Walko
Títol de la subvenció: Millorar la capacitat regenerativa de la pell EB Junctional mitjançant la reactivació de la senyalització YAP/TAZ.
L'epidermòlisi bullosa de la unió (JEB) és una malaltia genètica rara de la pell que provoca ampolles generalitzades i una cicatrització deteriorada de les ferides. Això és causat per la pèrdua de proteïnes vitals que ancoran la capa externa de la pell a la resta del cos. La forma més severa, JEB severa, és causada per la pèrdua de funció d'una proteïna anomenada laminina-332, que és un component clau de les estructures d'ancoratge de la pell. Els pacients amb JEB pateixen un fracàs per prosperar, una cicatrització deficient de les ferides, un dolor sever a la pell i un alt risc d'intoxicació de la sang (sèpsia).
La mala curació de la pell JEB està relacionada amb nivells dràsticament reduïts de dues proteïnes anomenades YAP i TAZ a les cèl·lules de la pell. YAP/TAZ normalment funcionen al nucli cel·lular on promouen l'expressió de gens que permeten que les cèl·lules de la pell es multipliquin i migren en resposta a lesions cutànies. Recentment, s'han desenvolupat diversos compostos farmacèutics que poden augmentar els nivells nuclears de YAP/TAZ bloquejant els senyals reguladors negatius aigües amunt. En aquesta beca de doctorat, explorarem si aquests compostos es poden utilitzar per (i) reactivar l'expressió nuclear YAP/TAZ a les cèl·lules de la pell JEB (Aim-1) i (ii) per millorar la salut de la pell i accelerar la cicatrització de ferides. (Objectius-2 i 3).
Aquest estudi de prova de concepte determinarà si la reactivació transitòria de YAP/TAZ a la pell JEB podria oferir noves oportunitats terapèutiques per millorar la cicatrització de ferides. Aquesta investigació ens posarà en la posició principal per als estudis de reutilització de fàrmacs un cop més s'estan provant activadors de senyalització YAP/TAZ en assaigs clínics per a aplicacions de medicina regenerativa.
L'epidermolisi ampul·lar juncional greu (JEB-S) està causada per defectes en un complex proteic anomenat laminina-332, que juga un paper important no només en la ferma adhesió de la capa externa de la pell a la resta del cos, sinó també en el control de com aquestes cèl·lules de la capa externa de la pell (anomenades queratinòcits) es multipliquen i es comporten en resposta a lesions a la pell. Encara no se sap ben bé com els diferents components de la laminina-332 influeixen en les vies clau de regulació del creixement dins de les cèl·lules de la pell.
En aquest projecte, utilitzem queratinòcits humans cultivats al laboratori per estudiar com la pèrdua de components específics de laminina-332 afecta un sistema important de control del creixement cel·lular conegut com a via de senyalització Hippo YAP/TAZ, que juga un paper clau en com la nostra pell es pot curar en resposta a una ferida. La mala curació de la pell JEB-S està relacionada amb nivells dràsticament reduïts de dues proteïnes anomenades YAP i TAZ en els queratinòcits. YAP/TAZ normalment funcionen al nucli cel·lular, on promouen l'expressió de gens que permeten als queratinòcits multiplicar-se i migrar en resposta a lesions a la pell.
Hem desenvolupat un model cel·lular robust que no té la subunitat de laminina LAMA3 i hem demostrat que aquestes cèl·lules imiten de prop els queratinòcits JEB derivats de pacients. Presenten totes les característiques distintives de la deficiència de LAMA3, inclosa la capacitat reduïda de formar colònies, la diferenciació cel·lular prematura i una cohesió cèl·lula-cèl·lula debilitada. És important destacar que, igual que els queratinòcits JEB derivats de pacients amb deficiència de LAMA3, el nostre model cel·lular també mostra una regulació anormal de YAP. Mitjançant mètodes avançats d'imatge i de cribratge basats en cèl·lules, ara estem explorant per què la pèrdua de LAMA3 té un efecte particularment fort sobre l'activitat de YAP i si les proteïnes de laminina relacionades poden compensar aquest defecte.
Sobre aquesta base sòlida, hem establert una plataforma de cribratge de fàrmacs per identificar petites molècules que puguin restaurar el comportament cel·lular normal. Tots els compostos han estat provats prèviament per a la seva seguretat en cèl·lules, i els primers resultats mostren que un candidat a fàrmac pot restaurar parcialment la proliferació cel·lular en cèl·lules deficients en LAMA3. (De l'informe de progrés del 2026.)