Implicació del sistema immunitari en RDEB (2023)

Aquesta investigació va trobar que les cèl·lules de la pell RDEB ja presenten canvis que permetrien que el càncer creixi i s'estengui abans que hi hagi cap càncer de pell notable. El tractament precoç per reduir aquests canvis pot evitar que es produeixi el càncer de pell o alentir-lo.
Els símptomes de RDEB que són causats pel procés natural d'inflamació de la pell poden ser ajudats per medicaments antiinflamatoris que redueixen substàncies específiques a la pell, especialment una anomenada interleucina-1.

Els resultats d'aquesta investigació es van publicar el setembre de 2023. Un article sobre el descobriments per a públics profans també està disponible.

Investigador principal: Dr Yanling Liao, professor adjunt de Pediatria.

La Dra. Yanling Liao va obtenir la seva llicenciatura en biologia a la Universitat de Xiamen, República Popular de la Xina i el seu doctorat al Departament de Bioquímica de l'Albert Einstein College of Medicine, Nova York, investigant el mecanisme de la regulació transcripcional de l'ARN. Va fer la seva formació postdoctoral al laboratori de la Dra. Helen Blau al Departament d'Immunologia i Microbiologia de la Stanford University School of Medicine, Califòrnia, i més tard es va incorporar al laboratori del Dr. Mitchell Cairo al Departament de Pediatria del Columbia University Medical Center, Nova York. La Dra. Liao es va convertir en professora adjunta d'investigació de pediatria el 2011 i professora adjunta de pediatria el 2014 al New York Medical College, on la seva recerca principal s'ha centrat en el desenvolupament preclínic de teràpies de cèl·lules mare i proteïnes per a RDEB.

Co-investigador: Professor Mitchell Cairo, president associat del Departament de Pediatria i professor de Pediatria, Medicina, Patologia, Microbiologia, Immunologia, Biologia Cel·lular i Anatomia a NYMC.

El professor Mitchell Cairo és actualment el president associat i professor (amb mandat) al Departament de Pediatria del New York Medical College (NYMC). Els seus càrrecs de lideratge actuals addicionals inclouen ser el cap de la divisió d'hematologia pediàtrica, oncologia i trasplantament de cèl·lules mare, director de programa del programa BMT d'adults i pediàtrics, director del centre de càncer i malalties de la sang infantil i adolescent, director mèdic i científic del Laboratori d'enginyeria cel·lular i de teixits GMP al Westchester Medical Center (WMC), director mèdic del programa d'hematoteràpia del WMC i president del programa de càncer d'adults i pediàtrics del WMC. Les cites acadèmiques addicionals del Dr. Cairo inclouen ser professor de Medicina, Patologia, Microbiologia i Immunologia i Biologia Cel·lular i Anatomia i Salut Pública a NYMC.

"S'ha reconegut que la inflamació crònica i la fibrosi contribueixen al desenvolupament del carcinoma de cèl·lules escamoses en pacients amb RDEB. Se suposa que la resposta inflamatòria, que és un sistema de defensa natural del nostre cos, s'ha de resoldre després de defensar la infecció i/o lesió, però no es resol en pacients amb RDEB. En canvi, evoluciona cap a una malaltia crònica no desitjada en aquests pacients. Com a tal, les nostres investigacions ens ajudaran a identificar com les cèl·lules immunitàries de la pell canvien amb el temps en resposta als canvis dins del microambient dèrmic. Aquesta investigació ens ajudarà a entendre el mecanisme de la inflamació crònica i identificar nous objectius per al tractament o la prevenció de la inflamació crònica i la fibrosi en pacients amb RDEB."

Dr Yanling Liao

Títol de la beca: Identificació de mecanismes immunitaris innats i adaptatius associats a la fibrosi en models animals de RDEB

Hi ha dos tipus d'inflamació, la primera és mediada per microbis (per exemple, la presència de bacteris), i l'altra és en absència d'organismes microbians, també anomenada inflamació estèril. Una característica definitòria de la inflamació estèril és que sovint pot provocar un procés inflamatori crònic i fibrosi. D'acord amb els nostres estudis preclínics preliminars, és possible que els pacients amb RDEB puguin néixer amb inflamació estèril i, a més, es trobin confosos per la inflamació mediada per microbis a causa de la manca de col·lagen 7. Això posa en dubte els reptes sistèmics associats a l'EB, molt més. més que un problema amb la pell i la mucosa. La inflamació contínua i no resolta condueix a un problema crònic, fibrosi i, en última instància, pot estar relacionada amb el desenvolupament de carcinoma de cèl·lules escamoses. Per tant, és essencial entendre els mecanismes d'aquest procés inflamatori precoç. Els estudis proposats inclouran un model RDEB que no té COL7A1 per investigar quins tipus de cèl·lules immunitàries s'infiltren a la pell en condicions estèrils.

El grup també estudiarà quins senyals moleculars indueixen la seva infiltració, com interactuen entre ells i amb el microambient de la pell. A partir d'aquests resultats, investigaran si els senyals moleculars es poden aturar o alentir per suprimir el desenvolupament de la inflamació crònica i la fibrosi.
S'ha demostrat que els elements dels dos tipus de resposta immune (innata i adaptativa) tenen un paper important en l'activació de la fibrosi en molts sistemes d'òrgans com el pulmó i el fetge. No obstant això, el seu paper en la inflamació crònica i la fibrosi en RDEB segueix sent poc conegut.
Els estudis proposats investigaran la seqüència de respostes immunes i la seva correlació amb la transducció de senyals a la pell per entendre la progressió i l'alteració de la resposta immune.
S'espera que, determinant les vies de senyalització, aquest treball reveli els mecanismes que es correlacionen amb la inflamació i la fibrosi, identifiqui dianes potencials per a la intervenció primerenca i el desenvolupament de teràpies immunitàries noves i més efectives en RDEB.

La inflamació és el sistema de defensa natural del cos contra infeccions i/o lesions. No obstant això, molts estudis demostren que els carcinomes de cèl·lules escamoses cutànies en pacients amb RDEB sorgeixen en llocs d'inflamació crònica persistent. La pell dels pacients amb RDEB està associada a lesions induïdes per traumes, així com a colonització microbiana. No s'aclareix clarament com evolucionen les respostes inflamatòries cap a una malaltia crònica no desitjada en pacients amb RDEB. En aquest estudi, vam trobar que, fins i tot abans que es produeixin tumors, les cèl·lules dèrmiques ja presenten característiques que donen suport al creixement i metàstasi del tumor, similars a les observades a la pell que creix tumor. Aquestes característiques inclouen l'ús alterat de l'energia (metabolisme anaeròbic), cèl·lules epidèrmiques proliferatives, proliferació i activació de cèl·lules immunitàries millorades, activació de fibroblasts, angiogènesi millorada, etc. Les nostres dades van demostrar que aquest tumor que suporta el nínxol dèrmic RDEB (microambient dèrmic) s'ha establert abans de l'aparició. de la transformació del tumor i suggereixen que es necessita una intervenció primerenca per modular aquest microambient dèrmic per als individus amb RDEB, per possiblement retardar o prevenir el desenvolupament del tumor.

També vam mesurar diferents mediadors de la inflamació a la pell i vam identificar la interleucina 1 (IL-1α) com un factor important (citocina) que va iniciar les respostes inflamatòries des del naixement i va mantenir encara més la inflamació crònica amb altres citocines inflamatòries (com IL-6 i TNF). També vam validar els efectes de la IL-1α en la modificació dels fenotips dels fibroblasts RDEB. Els nostres estudis suggereixen que la inhibició de IL-1α, o en combinació amb inhibidors contra altres citocines que van aparèixer en un moment posterior a la IL-1α, pot servir com a terapèutica antiinflamatòria eficaç. El els resultats d'aquesta investigació s'han publicat en línia.

El nostre estudi se centra a entendre el mecanisme de la inflamació en models de ratolí RDEB. Vam examinar els gens expressats en tipus de cèl·lules individuals (com ara cèl·lules epidèrmiques, cèl·lules dèrmiques, cèl·lules immunitàries, cèl·lules nervioses i cèl·lules vasculars a la pell) en ratolins RDEB i els vam comparar amb els ratolins sans. Hem trobat que totes les cèl·lules han patit un canvi metabòlic cap a la glucòlisi aeròbica, en resposta a l'entorn dèrmic d'hipòxia (menys oxigen). La glucòlisi millorada és una característica destacada de les cèl·lules canceroses i un objectiu per a la teràpia contra el càncer. Postulem que la senyalització i la glucòlisi induïdes per la hipòxia també podrien ser l'objectiu de la intervenció terapèutica en RDEB. També hem trobat algunes expressions gèniques o poblacions cel·lulars úniques a RDEB relacionades amb el desenvolupament patològic de RDEB. A partir de l'augment de l'expressió de diversos factors que es troben en el bucle de retroalimentació negativa, podem imaginar que la pell RDEB intenta compensar el dany dels teixits creant un entorn immunosupresor per promoure la cicatrització de ferides.

Tanmateix, això té el cost de disminuir la funció de les cèl·lules T (tal com es demostra amb l'augment de l'expressió de PD-1 a les cèl·lules T, que és un mecanisme per a l'evasió del tumor) i un augment del risc de desenvolupament de càncer. D'altra banda, això obre una opció per al bloqueig de PD-1 per revitalitzar la funció de les cèl·lules T a RDEB. També hi va haver activació de diferents vies de senyalització en resposta a la inflamació. Estem intentant identificar quins factors medien cada via i en quin moment els factors apareixen i/o desapareixen. Això ens proporcionarà objectius per a la intervenció terapèutica. Fins ara, un dels factors prometedors que pot ser un objectiu terapèutic és la interleucina (IL)-1a, el nivell de la qual era significativament més alt que tots els altres factors inflamatoris en el nounat i va continuar augmentant amb l'edat. És probable que sigui un senyal de perill a RDEB des del principi que activi totes les cascades inflamatòries següents. L'altre senyal de perill podria ser un factor immunitari anomenat 3 complet (C3). Aquest factor es va identificar al líquid de butllofes dels ratolins RDEB nounats i es va expressar molt en una població particular de fibroblasts (cèl·lules dèrmiques) que comparteix propietats similars a les que es trobarien en fibroblasts associats al càncer.

Els nostres estudis futurs determinaran els efectes del bloqueig de IL1a i C3 en la supressió de la inflamació en RDEB. (A partir de l'informe de progrés del 2022.)