Cèl·lules del sistema immunitari i ferides RDEB (2022)

Covid va interrompre severament aquest projecte, de manera que els investigadors van desenvolupar un enfocament experimental alternatiu per abordar les preguntes de recerca originals. Informen un avenç significatiu en la comprensió de com el sistema immunitari està implicat en la funció de la pell i creuen que les troballes que han publicat en els articles de recerca següents seran beneficioses per als pacients amb RDEB:

• L'objectiu de mamífers epidèrmics del complex de rapamicina 2 controla la síntesi de lípids i el processament de la filagrina en la formació de la barrera epidèrmica - Journal of Allergy and Clinical Immunology 
• El metabolisme de la glutamina controla la reversibilitat del destí de les cèl·lules mare i el manteniment a llarg termini del fol·licle pilós - Metabolisme cel·lular
• Regulació de la resposta a la cicatrització de ferides durant l'envelliment - Journal of Investigative Dermatology
• El metabolisme mitocondrial coordina els processos de reparació de l'etapa específica dels macròfags durant la cicatrització de ferides - Metabolisme cel·lular
• Paper de la cascada de senyalització mTOR en la morfogenesi epidèrmica i la formació de barreres cutànies 

Investigador principal:

Sabine Eming: Professor i metge líder del Departament de Dermatologia de la Universitat de Colònia, dirigeix ​​un programa de treball en dany i reparació dels teixits que abasta des de l'anàlisi bàsica de l'estructura-funció, passant per models in vivo, fins a la malaltia humana. El seu grup està interessat en entendre com la pell detecta el dany dels teixits i com aquests esdeveniments es tradueixen en una resposta regenerativa, formació de cicatrius o malaltia. Un dels focus del grup és disseccionar la interacció entre la capacitat regenerativa específica dels teixits i la resposta immune. És investigadora principal de múltiples projectes de recerca i assaigs clínics finançats per tercers, descobrint la patologia de la ferida en diferents malalties subjacents i traduint aquest coneixement a la millora de la cura de les ferides en pacients. Ella coordinarà el projecte i la interacció amb els socis col·laboradors a Friburg. Ella serà la responsable de la realització satisfactòria del projecte, guiarà l'estudiant de doctorat en disseny experimental, avaluació científica de resultats, redacció de manuscrits i traducció.

Co-investigadors:

Dimitra Kiritsi: Dermatòleg consultor i líder de grup júnior, ha treballat durant 9 anys com a metge-científic al Departament de Dermatologia i EB-Center Freiburg. Està integrada en el diagnòstic, la gestió i l'atenció multidisciplinària dels pacients amb EB. La seva recerca se centra en els patomecanismes i el desenvolupament de nous enfocaments terapèutics per als trastorns de la pell hereditaris, especialment l'EB i el mosaicisme de la pell. Té una àmplia experiència com a co-directora i investigadora d'assaigs en 11 assaigs clínics amb trastorns amb ampolles (autoimmunes i EB). Actualment és la cap del Laboratori d'Immunofluorescència, la “Unitat d'assaigs clínics de la pell fràgil” i la Unitat de Cura de Ferides del Departament de Dermatologia de Friburg. Proporcionarà el material del pacient i la informació corresponent necessària per als estudis suggerits, i contribuirà a l'anàlisi dels resultats després de la conclusió de l'estudi i la redacció dels respectius articles.

Alexander Nyström: és líder del grup al Departament de Dermatologia, Centre Mèdic de la Universitat de Friburg. Té una àmplia experiència amb models preclínics de RDEB, i compartirà la seva experiència pràctica amb estudis de cicatrització de ferides.

"En aquest estudi aconseguirem una millor comprensió de la cicatrització de ferides deteriorades en pacients amb RDEB i com es poden diagnosticar precoçment i prevenir les complicacions perjudicials posteriors".

Prof Dra. Sabine Eming

Títol de la beca: exploració de la immunitat innata en les complicacions de la cicatrització de ferides en pacients amb RDEB

En aquesta proposta, el nostre interès principal és identificar dianes moleculars que tinguin un paper causant en les complicacions de la cicatrització de ferides (cicatrius excessives i carcinogènesi) en pacients amb RDEB i tornar el coneixement adquirit al pacient per millorar la teràpia local de la ferida i la progressió de la malaltia.

Les cèl·lules del sistema immunitari són un component integral de la capacitat innata del cos per restaurar la funció dels teixits després d'una lesió. Després de la majoria dels tipus de danys tissulars, incloses les butllofes en pacients amb EB, les cèl·lules immunitàries específiques, especialment els monòcits/macròfags, tenen dues funcions clau: respondre ràpidament als patrons moleculars associats als patògens i danys i, posteriorment, ajudar a reparar el dany tissular.

Aquest procés requereix que els macròfags adoptin inicialment un fenotip proinflamatori i després, quan hagi passat el perill immediat, adquirir un fenotip antiinflamatori per afavorir la resolució i la reparació.

Ara està clar que la dinàmica estretament controlada entre aquest fenotip d'activació proinflamatòria i de resolució en macròfags és fonamental per a una resposta de curació eficient. Proposem descobrir el paper dels macròfags en la cicatrització de ferides en pacients amb RDEB i identificar estratègies per normalitzar les funcions dels macròfags a les ferides de pacients amb RDEB.

Els macròfags també estan íntegrament vinculats a la formació del càncer i, mecànicament, és probable que es col·loquin a la interfície entre una ferida que es cura malament associada amb RDEB i la transformació gradual de la ferida en un carcinoma. Creiem fermament que desxifrar els mecanismes fonamentals que sustenten com les cèl·lules immunitàries perjudiquen la cicatrització de ferides en pacients amb RDEB no només avançarà en el desenvolupament de nous compostos terapèutics locals que acceleren el tancament de la ferida (per exemple, apòsits de ferides que amortiguen la inflamació crònica), sinó que també poden ajudar a desenvolupar el diagnòstic. eines per controlar quan una ferida que no cicatritza es torna maligna.

S'han iniciat els experiments tal com s'indica al pla del projecte original. A més, paral·lelament als experiments proposats en el pla de treball inicial del projecte, el laboratori del sol·licitant ha avançat significativament en la comprensió de com afecta el sistema immunitari al manteniment de la funció de barrera epidèrmica de la pell, en projectes relacionats i en curs del grup del sol·licitant. . Creiem que aquestes troballes contribuiran a comprendre com la immunitat innata afecta les complicacions de la cicatrització de ferides en pacients amb RDEB i que els pacients amb RDEB es beneficiaran d'aquests descobriments. Aquí veiem una oportunitat per a la recerca innovadora en benefici dels pacients amb RDEB. (De l'informe de progrés del 2019.)

Els experiments es van iniciar tal com es descriu al pla del projecte original. Inicialment hi va haver alguns retards en la generació d'un model genètic específic, que havíem considerat resolt a principis de 2020. No obstant això, inesperadament a principis de 2020 es van tancar la vida acadèmica i els laboratoris experimentals a causa de les restriccions pandèmiques de la COVID-19 de la Universitat. El 2020 i el 2021 la vida universitària es va aturar parcialment. Les instal·lacions i els laboratoris no es podien utilitzar com a planejat i l'intercanvi científic i el discurs es va restringir severament. Les conseqüències d'aquestes limitacions, al propi campus però també a nivell global (retard en la comanda i lliurament dels recursos del laboratori, escassetat de personal per malaltia), encara no s'han superat del tot. En general, la limitació de la pandèmia ha afectat greument el nostre treball i el pla original del projecte. Per tant, tal com es descriu a l'informe provisional del 25 de desembre de 2019, el sol·licitant ha desenvolupat un enfocament experimental alternatiu que s'espera que complementi el pla de treball inicial del projecte i abordi les preguntes de recerca originals del projecte. El laboratori del sol·licitant ha avançat significativament en la comprensió de com el sistema immunitari afecta el manteniment de la funció de barrera epidèrmica de la pell, en projectes relacionats i en curs del grup del sol·licitant. Creiem que aquestes troballes contribuiran a comprendre com la immunitat tipus 2 afecta les complicacions de la cicatrització de ferides en pacients amb RDEB i que els pacients amb RDEB es beneficiaran d'aquests descobriments. Aquí veiem una oportunitat per a la recerca innovadora en benefici dels pacients amb RDEB. (A partir de l'informe de progrés final de 2022.)