Tractament de la picor DEB amb cèl·lules mare (2022)

En l'estudi PRUMEC van participar tres grups de persones: persones amb DEB-pruriginosa, i dos grups "control": persones amb DEB (no pruriginosa) i voluntaris sense EB.

Els resultats de la comparació de mostres de pell i sang dels tres grups van suggerir que les respostes del sistema immunitari (inflamació) a la pell, més que a la sang, eren responsables de la picor. Aquesta inflamació era de dos tipus clau, un implicat en èczema i l'altre implicat en psoriasi, cosa que suggereix que els medicaments per a aquestes condicions es podrien reutilitzar de manera eficaç per tractar la picor EB.

Els investigadors tenen previst dur a terme assaigs clínics per proporcionar evidència que aquests fàrmacs funcionen a l'EB de manera que, en el futur, es puguin autoritzar i utilitzar habitualment per millorar la qualitat de vida de l'EB.

Els investigadors va publicar una ressenya a la revista de l'Associació Britànica de Dermatologia el 2021, així com alguns resultats en un article titulat "El perfil transcriptòmic de la pell ferida per epidermòlisi bullosa distròfica recessiva destaca les oportunitats de reutilització de fàrmacs per millorar la cicatrització de ferides".

Líders de recerca:
Prof John McGrath MD FRCP FMedSci és professor de Dermatologia Molecular al King's College de Londres i Cap de la Unitat de Malalties Genètiques de la Pell, així com Dermatòleg Consultor en Cap al St John's Institute of Dermatology, el Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust de Londres. Anteriorment va ser un becari d'investigació EB junior finançat per DEBRA i ha treballat en la investigació EB durant més de 25 anys. Ara lidera i col·labora en diversos projectes nacionals i internacionals per desenvolupar teràpies gèniques, cel·lulars, proteïnes i fàrmacs que poden conduir a millors tractaments per a les persones que viuen amb EB.

Prof Jemima Mellerio és un dermatòleg consultor i professor a l'Institut de Dermatologia de St John, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Porta més de 20 anys treballant clínicament en el camp de l'EB i altres malalties genètiques de la pell, així com una formació en investigació sobre les bases moleculars de diferents tipus d'EB i assajos clínics en teràpies més noves per a l'EB com la teràpia amb fibroblasts i cèl·lules estromals mesenquimàtiques. Es dedica a continuar aquest treball per desenvolupar tractaments més efectius per a tot tipus d'EB.

"Un dels símptomes més preocupants de les persones amb EB és la picor. De moment, sabem poc sobre què causa la picor i encara menys sobre com tractar-la. Estem encantats de rebre finançament de DEBRA per treballar la picor. Estudiarem persones amb una forma molt pruriginosa d'EB anomenada EB pruriginosa. També tenim previst dur a terme un assaig clínic de cèl·lules de medul·la òssia intravenosa que esperem que redueixi la picor i millori la pell de l'EB".

El professor John McGrath

Títol de la beca: Avaluació de l'eficàcia precoç de cèl·lules estromals mesenquimàtiques al·logèniques administrades per via intravenosa sobre la picor en adults amb epidermòlisi bullosa Pruriginosa (PRUMEC – PRUSTEM).

Aquesta beca de recerca es divideix en dues etapes: PRUMEC i PRUSTEM.
Etapa 1 – PRUMEC Estudi mecanicista casos i controls de pruïja (picor) en adults amb epidermòlisi bullosa pruriginosa distròfica.
Etapa 2 – PRUSTEM – Avaluació de l'eficàcia precoç de cèl·lules estromals mesenquimals al·logèniques administrades per via intravenosa sobre la picor en adults amb epidermòlisi bullosa Pruriginosa.

abstracte
Aquesta investigació tracta sobre la picor a l'epidermòlisi bullosa (EB). Sabem que la picor és un símptoma comú i angoixant, i que un millor control de la picor és una prioritat de recerca important per a les persones que viuen amb EB. De moment, no s'entén per què la pell pica a l'EB i sabem que la majoria dels tractaments actuals no són especialment efectius.
Els assaigs clínics anteriors d'una forma de teràpia cel·lular van prendre cèl·lules de medul·la òssia (cèl·lules estromals mesenquimàtiques, MSC) de donants sans no relacionats i les van infusionar per vena a nens i adults amb EB distròfica recessiva; aquests assaigs es van anomenar EBSTEM i ADSTEM i van demostrar que les cèl·lules eren segures i que en la majoria de les persones les infusions cel·lulars tenien beneficis positius per a la cicatrització de ferides, dolor de pell i picor.

Aquest projecte investigarà els mecanismes subjacents i el tractament potencial de la picor a l'EB es dividirà en dues etapes, PRUMEC i PRUSTEM.

Etapa 1 – PRUMEC

Es tracta d'un estudi de casos i controls, (un tipus d'estudi observacional que inclou 2 o més grups) que té com a objectiu determinar si els grups tenen resultats diferents després de l'estudi. Com que es tracta d'un estudi mecanicista, això vol dir que la investigació pretén entendre els processos biològics darrere de la pruïja (picor) i identificar objectius de tractament per a això.
Com que aquesta investigació implica estudiar els mecanismes subjacents del pruïja, hi haurà 3 grups diferenciats:

1. De 10 a 30 adults amb epidermòlisi bullosa pruriginosa distròfica (DEB-P), als quals es prendran mostres de pell i sang i es compararan amb,
2. 10-30 adults amb subtipus DEB no pruriginosa (DEB-NP) i
3. 10-30 voluntaris sans com a grups de control.

Els pacients reclutats es compararan si és possible, tan a prop com sigui possible clínicament i logísticament, en funció de l'edat, el gènere, l'ètnia, la gravetat de l'EB, el moment de la biòpsia i el lloc de la biòpsia. Es prendran qüestionaris, així com les mostres de sang i pell de cada grup durant un període de 12 mesos. Això permetrà la comparació entre grups.

Etapa 2: PRUSTEM (assaig fase I/II)

Aquesta etapa seguirà la finalització del PRUMEC, on el subgrup de pacients DEB-P inscrits rebran un medicament en funció dels resultats del PRUMEC. Les anàlisis de sang, qüestionaris i biòpsies es repetiran i es realitzaran tal com es feien a l'estudi PRUMEC i es compararan amb les avaluacions de referència realitzades en la primera etapa.

El medicament serà en forma de teràpia cel·lular on fins a 10 adults amb EB pruriginosa rebran 3 infusions de MSC cadascun. Aquest treball mesurarà la picor mitjançant un sistema de puntuació detallat anomenat Leuven Itch Scale, que s'ha provat prèviament a EB. La pell i la sang s'examinaran després d'haver administrat la teràpia cel·lular per investigar com poden estar treballant les cèl·lules per reduir la picor i comparar-les amb els resultats obtinguts abans.

Els resultats també es compararan amb la sang de 10 persones amb DEB – NP i 10 subjectes control que no tenen EB de l'estudi PRUMEC. Aquestes persones no rebran teràpia amb cèl·lules MSC, però les seves mostres seran útils per intentar esbrinar què causa la pruriginosa d'EB pruriginosa en primer lloc.

L'objectiu general d'aquest treball és millorar la comprensió sobre (a) què causa la picor a EB pruriginosa (i potencialment altres formes d'EB), (b) si les infusions intravenoses de MSC ofereixen un tractament útil per a les persones amb EB pruriginosa i (c) ) com funcionen els MSC per reduir la pruïja a l'EB pruriginosa. S'espera que els resultats combinats d'EBSTEM, ADSTEM i PRUSTEM/PRUMEC defineixin els beneficis potencials d'aquesta forma de teràpia cel·lular per a les persones amb DEB (i potencialment altres formes d'EB) i proporcionin impuls per al desenvolupament de la teràpia cel·lular MSC com a part. d'atenció clínica rutinària per DEB.

PRUMEC: estudi mecanicista casos i controls de pruïja en adults amb epidermòlisi bullosa pruriginosa distròfica.

La picor és un dels problemes més importants de les persones amb epidermòlisi bullosa (EB). És particularment comú i greu en el subtipus distròfic d'EB (DEB). En les últimes dues dècades, hi ha hagut una àmplia investigació sobre els mecanismes de la picor en les condicions de la pell més comunes, fet que ha augmentat la nostra comprensió i, per tant, la nostra capacitat per desenvolupar tractaments efectius per a aquesta. No obstant això, la picor a la DEB no s'ha estudiat en la mateixa mesura i, el més important, els tractaments que poden reduir-la o aturar-la de manera eficaç no estan disponibles per a aquest grup. Per tant, vam organitzar un estudi d'investigació, amb l'objectiu d'esbrinar què causa la picor en el subtipus extremadament picor de DEB, conegut com a pruriginosa. El nostre objectiu final era identificar vies que podem enfocar i bloquejar amb fàrmacs, per alleujar la picor.

Per a aquest estudi, vam reclutar participants en tres grups: persones amb DEB pruriginosa (DEB-P), juntament amb dos grups "control" de persones amb DEB sense picor a la pell i persones sense pell o altres afeccions mèdiques (voluntaris sans, HV) . Els participants dels grups de control es van emparellar amb els participants DEB-P el més a prop possible per edat, gènere i ètnia, per estar segurs que les diferències observades entre els grups durant els experiments no podrien haver estat causades per diferències en cap d'aquests paràmetres entre els grups. Cada participant va completar 2-3 visites de recerca amb nosaltres. Durant aquests, vam avaluar la gravetat i l'extensió de l'EB en els dos grups DEB mitjançant una puntuació coneguda com a EBDASI i vam demanar als participants del DEB que omplissin un qüestionari sobre l'impacte de l'EB en la seva qualitat de vida (QoL). Els participants del DEB-P també van completar dues escales validades que avaluaven aspectes de la picor, com ara la gravetat, la freqüència i la durada, conegudes com a escala de picor de Lovaina (LIS) i escala 5D. Vam prendre mostres de sang de tots els participants i biòpsies de pell dels participants que estaven encantats de fer-ho. Es van fer proves de cribratge en sang per mesurar marcadors d'inflamació i per assegurar-se que els participants no tenien altres problemes que poguessin causar picor, com ara atòpia, anomalies de la funció hepàtica o renal. Es van prendre mostres de pell dels participants DEB-P i DEB-NP tant de les zones afectades (lesionals) com no afectades (no lesionals).

Posteriorment vam fer una sèrie d'experiments tant en sang com en pell per determinar els nivells d'expressió de gens i proteïnes. A continuació, es van comparar aquests nivells entre DEB-P i els dos grups control.

A partir dels resultats es van extreure diverses conclusions.

En particular, durant l'estudi va quedar clar que per a les persones amb DEB-P la picor es limita a les zones afectades (vermelles, ampolles o ferides) de la pell. Aquesta és una observació fonamental que suggereix que no hi ha una causa sistèmica per a la picor, sinó que els processos que la condueixen es limiten a la pell, i concretament a les lesions cutànies.

Els marcadors inflamatoris a la sang suggereixen que hi ha una inflamació més severa a la pell DEB-P en comparació amb la DEB sense picor, com també podem apreciar quan mirem la pell a ull nu o al microscopi.

La gravetat de la malaltia i l'impacte en la QoL augmenten a DEB-P. La picor severa és probablement la causa d'aquestes troballes, ja que afecta molt el son, la vida social i les activitats diàries de les persones, mentre que rascar la pell provoca noves butllofes i ferides.

Curiosament, la intensitat de la picor era proporcional als nivells de marcadors d'inflamació al torrent sanguini dels individus DEB-P, cosa que suggereix una estreta relació entre la picor i la inflamació de la pell. Això implica que si ens centrem a estudiar la inflamació de la pell de les persones amb DEB, és probable que això ens ajudi a comprendre i, per tant, a tractar la picor amb èxit.

Passant a troballes més específiques a nivell cel·lular i molecular, els nostres estudis en sang van demostrar que molts mediadors de la inflamació no s'eleven al torrent sanguini de DEB-P en comparació amb els controls. Això vol dir que o bé el nostre equip encara no és prou sensible per detectar les diferències que hi ha, o que la inflamació es limita a la pell i no s'aboca a la circulació en una mesura significativa. D'acord amb això, no hi va haver diferències significatives en els nivells d'expressió gènica a la sang entre els grups. Tanmateix, les nostres mesures globals de diverses proteïnes a la sang van suggerir que les cèl·lules sanguínies conegudes com a plaquetes, que estan implicades en la formació de coàguls sanguinis, s'activen a DEB-P en comparació amb els dos controls. Tanmateix, aquest fenomen no és específic de DEB-P i s'ha descrit en altres condicions on la pell està inflamada i picor.

Els resultats més importants d'aquest estudi es van derivar de la comparació de la pell afectada d'individus DEB-P amb la pell no afectada presa de zones properes en aquests mateixos individus, així com biòpsies del mateix lloc extretes de DEB-NP i HV. En primer lloc, l'expressió de gens i proteïnes a la pell no afectada i sense picor de persones amb DEB-P eren molt similars a les de la pell sana de DEB-NP i HV. Va ser quan vam comparar les lesions cutànies DEB-P amb la pell d'aspecte normal de DEB-P, DEB-NP i HV, que es van observar diferències. En particular, es va trobar que diverses vies relacionades amb el sistema immunitari eren hiperactives a les lesions DEB-P. Dues vies diferents semblaven dominar la resposta del sistema immunitari a la seva pell. Diverses molècules estan implicades en aquestes vies (o les anomenades "cascades inflamatòries"), algunes de les quals podem bloquejar amb medicaments de nova generació i altament dirigits coneguts com a biològics. Aquests fàrmacs ja s'utilitzen per a l'èczema i la psoriasi en la pràctica clínica i es consideren raonablement segurs. Tradicionalment, els productes biològics no han format part del tractament de l'EB, però els resultats d'aquest estudi ens donen bones raons per creure que podrien ser útils per reduir la inflamació i, per tant, la picor, a la pell de les persones amb EB distròfica. En la següent etapa de la nostra investigació, estem planificant assaigs clínics on provarem alguns d'aquests agents a DEB. Esperem produir proves que ens permetin posar aquests fàrmacs habitualment a disposició de les persones amb DEB en l'entorn clínic. (A partir de l'informe de progrés final de 2022.)