La ciència darrere de la investigació EB

L'EB és un espectre de malalties amb símptomes que poden ser diferents d'una persona a una altra. 

Els diferents tipus d'EB poden ser causats per canvis en els gens de proteïnes de la pell com la queratina i el col·lagen. Dins de cada tipus, els símptomes poden ser més o menys extrems i hi ha bastants subtipus d'EB anomenats on un investigador ha descrit un conjunt de símptomes lleugerament diferent. El 2020, finançat per DEBRA informe de consens d'experts es va publicar que va reclassificar tots els EB genètics en un dels quatre tipus:

Aquesta animació explica una mica sobre l'EB a nivell molecular: 

La Aliança Genètica Regne Unit El lloc web ofereix informació sobre condicions genètiques en general.

Les cèl·lules són éssers vius que poden ser independents com les cèl·lules bacterianes, les cèl·lules de llevat o una ameba o poden agrupar-se i fer diferents treballs per fer una criatura multicel·lular com un humà, un pollastre, un bolet o un arbre.  

Dins d'una criatura multicel·lular, existeixen cèl·lules diferents que semblen molt diferents (si tens un bon microscopi) i fan coses molt diferents. Tenen una mida d'entre 1/100 i 1/10 de mil·límetre, de manera que no es poden veure cèl·lules individuals a ull nu. Les cèl·lules de la pell tenen un aspecte diferent dels glòbuls sanguinis, els glòbuls vermells tenen un aspecte diferent dels glòbuls blancs i hi ha diferents tipus de glòbuls blancs que fan diferents feines com a part del nostre sistema immunitari. Les cèl·lules que tenen un aspecte diferent a través d'un microscopi o que fan coses diferents reben noms diferents pels investigadors. Per exemple: els macròfags són cèl·lules implicades en la inflamació i la cicatrització de ferides: comencen com a monòcits, que flueixen feliçment a la nostra sang, però quan la pell està ferida, s'enganxen a la zona danyada i es converteixen en macròfags que poden ajudar a arreglar el dany. Els fibrocits són cèl·lules de la pell que participen en la cicatrització (fibrosi) i en la producció de col·lagen. Els queratinòcits són cèl·lules de la pell que produeixen molta queratina, una proteïna de la pell que no funciona correctament per a moltes persones amb epidermòlisi bullosa simple (EBS). Els investigadors anomenen les cèl·lules de la pell "cèl·lules epitelials". Aquestes són les cèl·lules que participen en la fabricació de la nostra pell i les capes que cobreixen els nostres òrgans interns i l'interior de la nostra canonada de respiració (tràquea o tràquea) i de l'alimentació (esòfag).

Alguns tractaments potencials per a l'EB impliquen el creixement de cèl·lules de la pell en un laboratori.

De vegades, els investigadors posen nous tractaments directament a les cèl·lules cultivades en un laboratori per veure com (o si) poden funcionar abans d'utilitzar-los en una criatura viva real. Això és més fàcil, més barat, més segur i redueix l'ús d'animals en la recerca. Tanmateix, els resultats poden no ser tan útils per als pacients perquè les cèl·lules d'un plat sovint són una mica diferents a les que tenim dins, per la qual cosa poden comportar-se de manera diferent. També és més fàcil aplicar un tractament directament a les cèl·lules d'un plat que no pas obtenir-hi un medicament quan formen part d'un cos humà viu, de manera que els investigadors han de considerar com arribarà el seu medicament a les cèl·lules adequades com a part del desenvolupament d'un tractament que funcioni.

Alguns tractaments potencials d'EB es basen en cèl·lules mare. Aquests són un tipus específic de cèl·lules que es poden transformar en altres tipus de cèl·lules. Els tractaments poden utilitzar cèl·lules mare autòlogues que provenen del propi cos d'una persona o cèl·lules mare al·logèniques que provenen d'una altra persona. Les cèl·lules mare sovint es prenen de la medul·la òssia, però poden provenir d'altres parts del cos.

Crèdit de la imatge: diferenciació de cèl·lules mare, per Haileyfournier. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.

Pensem que les proteïnes són un grup d'aliments (carn i llegums), però aquesta matèria anomenada "proteïna" està formada per moltes "molècules" individuals molt diferents. Una molècula és el que s'obté quan molts àtoms (de carboni, hidrogen, oxigen, nitrogen i altres elements) estan units. Podeu fer models de diferents molècules utilitzant taques de playdoh i palletes o programes d'animació per ordinador. Les molècules de proteïnes són massa petites per veure-les amb un microscopi que ens mostri les cèl·lules fàcilment. Són del que estan fetes les cèl·lules; formen el material amb què s'enganxen les cèl·lules i són com es comuniquen les cèl·lules entre elles. Els "enzims" són un tipus de proteïnes que ajuden a que es produeixin reaccions químiques i són importants al nostre cos per a coses com la digestió dels aliments. La forma 3D específica de cada molècula de proteïna és molt important per com s'adhereixen entre si i duen a terme els seus treballs específics dins del nostre cos. La nostra pell està feta de moltes cèl·lules i proteïnes diferents, totes enganxades entre si. 

Les molècules de proteïnes són llargues cadenes d'aminoàcids (molècules més petites). Quan mengem proteïnes, el nostre sistema digestiu trenca aquest deliciós filet en aminoàcids individuals i els porta a la nostra sang. Els nostres cossos poden tornar a reunir els aminoàcids en un ordre diferent per fer les proteïnes que necessitem, convertint la proteïna de la vaca en proteïna humana! 

Hi ha 20 aminoàcids comuns, cadascun lleugerament diferent, una mica com tenir 20 tipus diferents de blocs de Lego.

Quan s'uneixen seguint instruccions específiques, acabem amb una proteïna que pot contenir centenars o milers d'aminoàcids (una gran molècula). Pot semblar una escultura de Lego impressionant... o una petita part d'una. Crear una proteïna és com seguir les instruccions de Lego. Si falta un pas, o passeu accidentalment dues pàgines alhora, la proteïna sencera i bonica al final es pot trencar completament. Sovint, la proteïna final, que funciona, està formada per moltes proteïnes més petites diferents, cadascuna d'elles una cadena separada d'aminoàcids d'un fulletó d'instruccions separat, tots enllaçats amb cura. Quan parlem de proteïnes com la queratina i el col·lagen, estem parlant d'estructures proteiques enormes que es combinen a partir de moltes proteïnes diferents i més petites, cadascuna amb el seu propi llibre d'instruccions (gen) i un ordre específic d'aminoàcids. Aquestes cadenes d'aminoàcids es retorcen entre si i s'uneixen de maneres específiques per fer moltes versions diferents amb feines lleugerament diferents dins dels nostres cossos. La queratina i el col·lagen són en realitat grups de proteïnes. Hi ha molts tipus diferents de queratina i molts tipus diferents de col·lagen, però ambdues són proteïnes que formen fibres llargues retorçant cadenes d'aminoàcids entre si. 

Crèdits de la imatge: 

Estructura dels aminoàcids, de Techguy78. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.
Blocs de Lego, de Ypiyush22. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.
Collagentriplehelix-es, de Vossman, Modificat per Alejandro Porto. Amb llicència de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 3.0 Unported.

L'ADN és un altre tipus de molècula (com la proteïna) feta de petites molècules unides entre si. 

Un cromosoma és una molècula d'ADN que és tan llarga que es pot enrotllar i plegar de manera que *és* prou gran com per veure l'interior del nucli d'una cèl·lula amb un microscopi. Tenim 23 cromosomes que vénen per parelles: una còpia de cada cromosoma de cadascun dels nostres pares.

Quan les proteïnes són cadenes llargues fetes amb 20 subunitats diferents (aminoàcids), l'ADN és una cadena llarga formada només per quatre subunitats diferents anomenades "bases" i anomenades A, C, G i T. Cada tres lletres (tripletes) d'una cadena d'ADN, correspon a un dels 20 aminoàcids o diu STOP o START, de manera que l'ADN pot formar una llista d'aminoàcids per unir-se en un ordre d'aminoàcids. Aquest procés passa dins de les nostres cèl·lules tot el temps amb molts tipus diferents de proteïnes que es fan a partir de les instruccions de l'ADN dels nostres cromosomes. 

Cada cromosoma és una única molècula d'ADN de milions de bases de llargada i molts dels As, Cs, Gs i Ts sembla que no fan gaire. Però els trams que són instruccions per fer proteïnes s'anomenen gens. Cada un dels nostres cromosomes porta gens per a centenars de proteïnes. Tot és tan complicat que no és estrany que de vegades surti malament. Si falta una sola lletra d'ADN (supressió), la resta de tres bessons ja no codificaran els aminoàcids adequats i la proteïna que es fa no es veurà gens com hauria. 

De vegades, una sola lletra d'ADN s'intercanvia donant-nos una A en lloc d'una C, per exemple. Això només pot afectar un maó Lego (o aminoàcid) a la proteïna final i pot no fer gaire diferència... O podria significar que la proteïna no es pot enganxar a les altres proteïnes que necessita per funcionar correctament i causar símptomes en una família amb aquest canvi d'ADN.

Crèdits de la imatge:

DNA-molecule3, per ynse de Polònia. Amb llicència genèrica de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 2.0.
Cariotip humà (263 17) Cariotip humà, 45,XY t13-14, del Doc. RNDr. Josef Reischig, CSc. Amb llicència de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 3.0 Unported.
Efecte d'una mutació (13080960754), pel Programa d'educació en genòmica. Amb llicència de Creative Commons Attribution 2.0 Genèrica.

Els gens estan formats generalment per seqüències d'exons (on els As, Cs, Gs i Ts codifiquen proteïnes tal com es descriu anteriorment) i seqüències d'introns (que no especifiquen cap proteïna).

El gen de col·lagen implicat amb DEB (COL7A1) té més d'un centenar d'exons amb introns entremig. Perquè es faci la proteïna normal, la "recepta" genètica es llegeix saltant d'exó a exó i ignorant els introns. Si un dels exons conté un canvi que fa que es trenqui tota la proteïna, es podria utilitzar un tipus de teràpia anomenada "saltació d'exons" per fer una proteïna que deixi fora aquest exó juntament amb els introns. La proteïna resultant és una mica més curta, però encara funciona. Aquesta teràpia té el potencial d'ajudar les persones amb EB i s'ha utilitzat en una condició genètica diferent anomenada distròfia muscular de Duchenne, explicada en aquesta animació: 

Podem pensar que el nostre sistema immunitari és només els anticossos i els glòbuls blancs que ens protegeixen dels gèrmens, però hi ha molt més que això. Molts investigadors se centren en petites parts del sistema immunitari que són especialment rellevants per a l'EB. Poden ser cèl·lules específiques implicades en la cicatrització o inflamació de ferides o proteïnes específiques que indiquen a diferents cèl·lules què han de fer quan es produeixen danys a la pell. És possible que els investigadors primer hagin de mirar detingudament què està passant abans de poder pensar en maneres d'ajudar amb els símptomes.

Els glòbuls blancs (molts tipus diferents amb molts noms diferents!) són superats en nombre a la nostra sang pels glòbuls vermells que tenen una funció diferent de transportar oxigen i diòxid de carboni al nostre cos. A més de produir anticossos i matar gèrmens, els glòbuls blancs estan implicats en un procés important de l'EB anomenat inflamació.

La inflamació és el que passa quan la nostra pell està danyada. Veiem inflor i enrogiment i sentim dolor, calor i picor. Els glòbuls blancs es transporten a la ferida i s'enganxen allà on alguns es convertiran en macròfags i ajuden a protegir la zona danyada. La inflamació no hauria de durar més temps del necessari i hauria de reduir-se durant un dia o dos i conduir a la cicatrització de ferides. A l'EB, la inflamació pot ser "crònica" en lloc d'"aguda", el que significa que continua després que hagi deixat de ser útil i pot esdevenir una causa de símptomes en lloc d'ajudar a la curació.

Com funciona el sistema immunitari?

Després que la nostra pell s'hagi danyat i s'ha inflamat, de vegades pot curar tan bé que sembla que mai hi ha hagut una lesió. Però una ferida més greu es repara mitjançant un procés anomenat fibrosi que produeix una cicatriu. Aquest procés implica cèl·lules anomenades fibròcits i proteïnes com el col·lagen per tornar a enganxar la nostra pell. En l'epidermolisi bullosa, és possible que les proteïnes de la pell com el col·lagen no funcionin correctament, de manera que el procés de cicatrització de ferides pot no succeir de la manera que s'espera. Entendre com se suposa que la cicatrització de ferides i les cicatrius succeeixen pot ajudar els investigadors a esbrinar quines parts del procés es veuen afectades a l'EB i a trobar objectius per als tractaments. 

Crèdit de la imatge: 417 Tissue Repair, per OpenStax College, Anatomy & Physiology, lloc web de Connexions. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, 19 de juny de 2013. Amb llicència de Creative Commons Attribution 3.0 Unported.

El càncer és el que passa quan les nostres cèl·lules no moren quan haurien de ser, sinó que continuen dividint-se i multiplicant-se per produir un bony o un bony on no n'hi hauria d'haver. Els càncers no fan créixer nous òrgans en funcionament: el càncer de pell no et fa créixer una pell nova, el càncer de pulmó no et fa créixer un pulmó nou, perquè és només un tipus de cèl·lula en un òrgan bell, complex i pluricel·lular, que es multiplica quan no hauria de ser. Aquests grumolls de cèl·lules canceroses poden interferir en el funcionament dels nostres cossos bloquejant tubs, aixafant els nervis i fent malbé els nostres òrgans. Si una cèl·lula cancerosa es separa del primer càncer, es pot estendre per tot el cos, quedar-se en un altre lloc i créixer un càncer secundari. Les cèl·lules del nostre sistema immunitari poden matar algunes cèl·lules canceroses, però han de tenir cura de no matar les nostres pròpies cèl·lules sanes, de manera que aquest és un procés complicat. Entendre el nostre sistema immunitari pot ajudar els investigadors a orientar-se a les cèl·lules canceroses.

Les nostres cèl·lules solen suïcidar-se quan ja no les necessiten, però, de tant en tant, una no ho fa i es torna cancerosa. Això és més probable que passi si l'ADN dins d'aquesta cèl·lula individual ha estat danyat d'alguna manera, per la llum UV (cremades solars) o per un canvi heretat en un gen que està implicat en dir a les cèl·lules quan han de mantenir-se amb vida i quan s'han de suïcidar. Els investigadors intenten entendre els gens i les proteïnes implicades en el suïcidi cel·lular (apoptosi) perquè poden ser objectius per a teràpies contra el càncer. 

Perquè les cèl·lules canceroses continuïn creixent i dividint-se necessiten que la nostra sang els aporti més oxigen i nutrients en un procés anomenat inflamació. La inflamació és important perquè el nostre cos reaccioni a una ferida, però la inflamació a llarg termini pot donar suport al desenvolupament del càncer. Els investigadors intenten entendre com comença i s'atura la inflamació i per què pot ser que no funcioni correctament per crear nous tractaments per a persones amb EB.

Les persones amb epidermòlisi bullosa distròfica recessiva (RDEB) tenen una major probabilitat de desenvolupar un tipus de càncer de pell anomenat carcinoma de cèl·lules escamoses (SCC). Això és un càncer de pell no melanoma amb una probabilitat més baixa de propagar-se a altres parts del cos que el melanoma (5% o 1 de cada 20). S'inicia a la capa superior de la pell (epidermis) on les cèl·lules canceroses que es multipliquen formen un grumoll ferm que pot sentir-se sensible i sagnar fàcilment. 

Crèdit de la imatge: carcinoma de cèl·lules escamoses, de BruceBlaus. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.

La nostra pell té una capa externa, anomenada epidermis, i una capa inferior i més gruixuda anomenada dermis. Entre l'epidermis i la dermis hi ha una fina capa anomenada membrana basal que està feta de proteïnes com el col·lagen i la laminina i enganxa l'epidermis i la dermis. Quan les proteïnes de la membrana basal no funcionen correctament, les dues capes no es mantenen fortament juntes i la pell es fa malbé fàcilment provocant símptomes d'EB.

La capa més externa de la nostra pell (epidermis) està formada per proteïnes de queratina i les cèl·lules, anomenades queratinòcits, que fan queratina. Els nous queratinòcits es fan quan les cèl·lules properes a la membrana basal es divideixen i empenyen els queratinòcits més antics cap a la superfície de la pell. Aquestes cèl·lules fan cada cop més queratina fins que s'omplen d'ella i moren. La pell normal té una capa de cèl·lules mortes i queratina com a superfície i aquesta s'escapa per ser substituïda per més creixent des de sota. La queratina proteica està feta de moltes subunitats proteiques, unides i retorçades en llargues cadenes, cadascuna codificada per un gen diferent. Els canvis en els gens implicats en la fabricació de queratina poden causar epidermòlisi bullosa simplex.

Sota l'epidermis hi ha la dermis. Està fet principalment de proteïnes de col·lagen i conté cèl·lules com els macròfags que protegeixen contra els gèrmens i els fibroblasts que produeixen col·lagen. Igual que la queratina, la proteïna de col·lagen està feta de moltes subunitats de col·lagen, cadascuna codificada per un gen diferent. Els canvis en el gen COL7A1 causen epidermòlisi bullosa distròfica.

Altres proteïnes que es poden trencar a l'EB inclouen la laminina que s'utilitza per fer la membrana basal entre l'epidermis i la dermis, així com per formar la "cola" entre les cèl·lules de la pell (la matriu extracel·lular) i la integrina que fixa les cèl·lules de la pell a la seva posició a la matriu extracel·lular. 

Anatomia i fisiologia de la pell

Crèdit de la imatge: capa de pell d'animació mèdica 3D, de https://www.scientificanimations.com/. Amb llicència internacional de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 4.0.

L'EB és una malaltia genètica que significa que els símptomes són causats per canvis en el nostre ADN, de vegades anomenats "mutacions". Podem heretar aquests canvis genètics d'un o dels dos progenitors o poden passar per primera vegada a l'òvul o esperma que ens va crear, anomenada mutació 'espontània' o 'de novo'. 

Les condicions genètiques no són captivadores, són "congènites", el que significa que són una cosa amb la qual neix una persona. No són culpa de ningú i no degut a res que ningú hagi fet o no hagi fet; són només per casualitat. Copiar el nostre ADN cada vegada que es fa una nova cèl·lula és complicat i els nostres cossos simplement no ho fan bé cada cop. Hi haurà canvis (mutacions) d'ADN en cada persona individual que no fan cap mal, però de vegades canvien les instruccions de l'ADN per fabricar proteïnes a la nostra pell i tenim símptomes d'EB. L'ADN canviat existeix a totes les nostres cèl·lules, incloses les que fabriquen els nostres propis òvuls i espermatozoides, i es pot transmetre als nostres fills. Però els diferents tipus d'EB s'hereten de diferents maneres i els símptomes no sempre es transmeten.

Crèdit de la imatge: Egg and Sperm, de Christinelmiller. Amb llicència de Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication.

De vegades només es canvia una còpia d'un gen i pot ser que no produeixi cap proteïna o una proteïna trencada que no funcioni correctament. Si podem fer prou proteïna que funcioni completament a partir de la còpia sense canvis, és possible que la persona no tingui símptomes i es descrigui com a "portadora". El canvi genètic es podria descriure com a "recessiu". 

Quan dos pares són "portadors", els seus fills tenen un 50% de possibilitats (1 de cada 2, com tirar una moneda i treure cap) d'heretar una còpia trencada de qualsevol dels pares, cosa que convertirà el nen també en portador. Tenen un 25% de possibilitats (1 de cada 4, com tirar dues monedes al mateix temps i treure cap a ambdues) d'heretar una còpia trencada dels dos pares. Això provocarà símptomes perquè el nen no tindrà cap proteïna de treball i naixerà amb EB. També hi ha el mateix 25% de possibilitats (1 de cada 4) que un nen hereti les còpies que funcionen perfectament tant de la mare com del pare i no es vegi totalment afectat, ni tan sols un portador. No transmetran EB als seus propis fills. 

Les malalties genètiques recessives tenen membres de la família no afectats que són portadors del gen trencat sense tenir símptomes. 

Les persones amb símptomes d'EB recessiu tenen dues còpies trencades del gen afectat, de manera que en transmetran una de trencada a tots els seus fills. Si l'altre progenitor té dues còpies de treball, tots els fills seran portadors. Si l'altre progenitor és un portador, hi ha una possibilitat de 50:50 (com tirar una moneda) que els nens es vegin afectats, ja que poden heretar la còpia trencada o la còpia de treball.

Crèdit de la imatge: Autorecessive_en_01, de Kuebi (Armin Kübelbeck). Amb llicència de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 3.0 Unported.

De vegades, la proteïna trencada feta a partir d'un gen modificat (mutació) s'interposa en el camí de la proteïna de treball de l'altra còpia o tenir una quantitat reduïda de la proteïna de treball és suficient per causar símptomes. En aquests casos, les persones tindran símptomes encara que hagin heretat un gen que funcioni completament d'un dels seus pares. La malaltia genètica es podria descriure com a "dominant" perquè tothom que tingui el gen modificat tindrà símptomes. Això vol dir que un pare afectat pot transmetre la seva versió trencada del gen o la versió que funciona perfectament. Els seus fills poden tenir una probabilitat de 50:50 (com tirar una moneda) d'heretar el gen trencat i els símptomes.  

De vegades no és tan senzill i un "portador" pot tenir símptomes molt lleus o lleugerament diferents, mentre que algú amb dues còpies trencades d'un gen pot tenir una malaltia molt greu.

Crèdit d'imatge: Autodominant_en_01, de Kuebi (Armin Kübelbeck). Amb llicència de Creative Commons Reconeixement-Compartir Igual 3.0 Unported.

La teràpia gènica és una manera de tractar les condicions genètiques que intenta corregir el canvi genètic subjacent que és responsable dels símptomes en lloc de tractar els mateixos símptomes.

La teràpia gènica utilitza processos naturals de virus i bacteris per crear gens que funcionen i introduir-los a les nostres cèl·lules. Això pot ser portant les cèl·lules d'una persona al laboratori per fer correccions genètiques i després retornar-les (anomenades ex vivo) o tractant una persona amb un mètode que permet que el gen de treball sigui lliurat a les cèl·lules del seu cos que ho necessiten (anomenat en viu).

Alguns tractaments es prenen com a pastilles. Això s'anomena via de lliurament "oral" o "per boca" i significa que el medicament s'empassa als nostres estómacs i comença a ser digerit abans que entri a la nostra sang. Un cop està a la nostra sang, circula per tot el nostre cos i pot afectar tots els òrgans. Això s'anomena tractament "sistèmic" i és diferent d'un tractament "local" o "tòpic" que pot utilitzar una crema, esprai, gel o apòsit per posar la medicació només en una part del cos. 

Aquest vídeo explica com poden actuar els medicaments sistèmics dins del nostre cos:

Alguns tractaments sistèmics poden ser "dirigits" de manera que, encara que estiguin a la nostra sang, només actuïn a les zones lesionades. 

Alguns tractaments sistèmics es poden introduir directament a la nostra sang com una "transfusió intravenosa (IV)". Això vol dir que no necessiten passar pel nostre estómac primer i poden començar a treballar més ràpidament després de donar-los. Si un medicament es pot danyar entrant als nostres estómacs o no pot passar dels nostres intestins al nostre torrent sanguini, no es pot prendre com a pastilles i pot ser que s'hagi de transfondre.

Les cremes, gels i esprais poden aplicar un tractament directament a una zona de pell ferida i s'anomenen tractaments tòpics o locals. Realment no passen al nostre torrent sanguini, així que no afecten cap altra part del cos. 

Els tractaments tòpics estan formats per una substància inactiva anomenada "base" i un "ingredient actiu" que té efectes biològics sobre l'organisme. La base pot ser una crema greixosa, un gel o un líquid aquós per caure o ruixar i es pot barrejar una petita quantitat d'ingredient actiu a la base. Algunes cremes són beneficioses per si soles ja que proporcionen una barrera protectora o ajuden a mantenir la pell flexible mentre es cura, però una crema medicada conté un ingredient actiu a una dosi específica i pot ser que s'hagi d'utilitzar un cert nombre de vegades al dia per ser eficaç i no més. Els investigadors han d'esbrinar quina quantitat del seu ingredient actiu s'ha de barrejar amb la base, quin tipus de base utilitzar, com ha de ser líquida o enganxosa, si s'ha de sacsejar abans d'utilitzar-lo per barrejar l'ingredient actiu de manera uniforme o emmagatzemar-lo a la nevera o al congelador per mantenir l'ingredient actiu en funcionament. Poden buscar maneres de reduir la picadura o eliminar un sabor o olor desagradables.

Alguns investigadors estudien els mètodes de lliurament de fàrmacs en lloc dels mateixos fàrmacs. Per elaborar els millors medicaments, els dos grups d'experts poden treballar junts.