El paper de la genètica en l'epidermolisi bullosa (EB) i la teràpia gènica
Epidermòlisi bullosa (EB) és una condició genètica causada per canvis en la seqüència d'ADN d'un gen que proporciona instruccions de codificació perquè les cèl·lules del nostre cos produeixin determinades proteïnes de la pell. Els tipus de proteïnes inclouen queratines, col·lagens, laminines i integrines, que tenen diversos papers a l'hora d'ajudar a adherir-se a les capes exteriors i internes de la pell per formar una barrera protectora intacta contra la infecció i els elements.
Quan un d'aquests gens conté un canvi o error particular en la seva seqüència d'ADN (coneguda com a mutació), la proteïna de la pell que codifica pot ser defectuosa o faltant i no podrà complir el seu paper a l'hora d'unir les capes de la pell. Fins ara, s'han trobat moltes mutacions diferents en 20 gens que poden causar EB, i pot ser que en el futur es descobrin més gens i mutacions.
Es calcula que els humans tenen un total de fins a 25,000 gens diferents, que estan empaquetats al centre de control (anomenat nucli) de cada cèl·lula en 46 estructures semblants a bastons fetes d'ADN i proteïnes anomenades cromosomes. El terme genoma humà s'utilitza per descriure el conjunt complet de 25,000 gens empaquetats en 46 cromosomes, que estan disposats en parelles. Vint-i-dos d'aquests parells de cromosomes es coneixen com a cromosomes autònoms o no sexuals, a més, hi ha un parell addicional que porta els gens que determinen el sexe d'un individu (amb una femella que té dos cromosomes X i un mascle amb un cromosoma X i un cromosoma Y).
Tenim moltes petites variacions en la nostra seqüència d'ADN en qualsevol moment i, en general, aquests canvis no tenen cap impacte en la funció normal de les proteïnes ni causen malalties. Tanmateix, mutacions específiques de l'ADN de vegades poden conduir a condicions genètiques com ara EB. Es necessiten anàlisis de laboratori per trobar la mutació precisa de l'ADN i el gen defectuós en cada pacient, cosa que pot ajudar a diagnosticar amb precisió el tipus d'EB que tenen.
Com aconsegueix la gent EB?
L'EB sol ser una condició genètica hereditària, el que significa que es pot transmetre d'un, o dels dos, dels pares als seus fills.
Cada gen de les cèl·lules humanes té dues versions o còpies lleugerament diferents (el terme científic és 'al·lels'). Una còpia genètica s'hereta de cadascun dels nostres pares. La raó per la qual no tenim el mateix aspecte que els nostres pares o germans és que abans d'heretar còpies genètiques, els nostres cromosomes es barregen com una baralla de cartes i s'intercanvia material genètic. Aquest procés biològic s'anomena recombinació genètica. Això passa quan els cossos dels nostres pares fabriquen òvuls o espermatozoides, que només tenen una còpia del gen en lloc de dos, empaquetats en 23 cromosomes.
Quan un òvul i un espermatozoide es fusionen en un procés anomenat fecundació i un nadó comença a desenvolupar-se, els gens de cada parell de 23 cromosomes es barregen i s'intercanvien per formar el conjunt complet de 46 cromosomes, però amb una nova combinació d'instruccions d'ADN per crear una persona única amb trets diferents dels que es troben en qualsevol dels pares.
La història d'EB d'una família pot donar pistes importants sobre com es transmet la malaltia a través de les generacions successives. Aquesta informació es pot utilitzar per guiar les decisions sobre les proves genètiques per als membres de la família afectats i en risc.
Les mutacions gèniques que causen EB es troben en gens situats en cromosomes no sexuals (autosòmics) i es poden heretar en un dels tres patrons:
- Dominant
- Recessiu
- De nou
Herència dominant
Si EB s'hereta en un patró dominant, llavors una còpia única del gen defectuós es transmet d'un progenitor, mentre que la segona còpia del gen heretada de l'altre progenitor és normal.
El pare que porta la còpia del gen defectuosa acostuma a tenir símptomes d'EB i per a cada embaràs, hi ha un 50% (1 de cada 2) de possibilitats que el seu fill desenvolupi EB.
Els tipus d'EB heretats en un patró dominant a les famílies solen conduir a símptomes menys greus en els individus afectats que els heretats en un patró recessiu. EB simplex és el tipus lleu-moderat més comú d'EB hereditària dominant.
EB distròfica Es pot heretar en un patró dominant o recessiu.
Herència recessiva
Si l'EB s'hereta en un patró recessiu, cap dels pares mostra signes o símptomes visibles d'EB, però tots dos tenen una còpia del gen defectuós amb una mutació d'ADN i es coneixen com a portadors.
Tot i que tots tenim dues còpies de cada gen, de vegades només es necessita una còpia de treball d'un gen determinat per produir prou proteïna que pugui funcionar de manera normal, cosa que ajuda a explicar per què els portadors sovint no mostren cap símptoma visible de la malaltia.
A les famílies que mostren un patró recessiu d'herència d'EB, perquè un nen neixi amb EB haurà d'heretar una còpia defectuosa o que no funciona del gen dels dos progenitors. El naixement d'un nen amb EB sol ser totalment inesperat en aquests casos, ja que els pares no presenten símptomes i no saben que porten un gen defectuós.
Quan un especialista en genètica determina un patró recessiu d'herència d'EB en una família, pot predir que per a cada embaràs posterior hi haurà un risc d'1 de cada 4 (o 25%) que un nen desenvolupi EB. Hi haurà una probabilitat de 3 de cada 4 (75%) que un nen nascut no tingui la malaltia, i una probabilitat d'1 de cada 2 (50%) que el nen sigui portador.
Els tipus d'EB heretats de manera recessiva solen conduir a símptomes més greus en individus afectats que els tipus heretats dominants. Els principals tipus d'EB heretats en aquest patró són:
- EB juncional
- Kindler EB
- EB distròfica
De Novo herència
De vegades, l'EB és causada per una mutació completament nova que apareix per casualitat a l'ADN d'un individu sense antecedents familiars de la malaltia. Això es diu de novo herència i significa que la còpia del gen defectuosa no s'ha transmès a una persona dels seus pares. Tanmateix, hi ha una probabilitat d'1 de cada 2 (50%) que el membre de la família que porta el gen defectuós el transmeti als seus fills.
Teràpia gènica
La teràpia gènica és una manera de tractar les condicions genètiques corregint els errors en els gens d'una persona que són responsables dels seus símptomes. Això és diferent al tractament dels mateixos símptomes individuals.
La teràpia gènica utilitza processos naturals de virus i bacteris per crear gens que funcionen i posar-los en cèl·lules on falta un gen o es trenca.
Això es pot fer prenent una mostra de les cèl·lules d'una persona al laboratori per fer les correccions genètiques i després retornar-les (això s'anomena ex vivo) o tractant una persona directament amb una injecció o gel que introdueix el gen de treball a les cèl·lules del seu cos que ho necessiten (això s'anomena in vivo).
Introduir nous gens a les nostres cèl·lules pot ser difícil, però un cop s'ha introduït un gen nou i correcte a les cèl·lules d'una persona, la cèl·lula pot utilitzar-lo per començar a fabricar la proteïna que faltava.
Els virus s'utilitzen sovint per introduir nous gens a les cèl·lules perquè això és el que fan de manera natural. La teràpia gènica fa que un virus sigui inofensiu eliminant la seva capacitat de replicar-se. Fa que el virus sigui útil substituint els gens que posaria a les nostres cèl·lules per fer-nos malalts per un nou gen que ens farà estar sans. Una altra manera d'introduir gens a les nostres cèl·lules consisteix a recobrir-les amb oli o proteïnes. Els gens per si mateixos es destrueixen fàcilment per la llum solar i les proteïnes naturals anomenades enzims.
S'utilitzen diferents virus per introduir gens més grans o més petits (receptes de proteïnes més llargues o més curtes) a les nostres cèl·lules.
Aquests virus s'han canviat de manera que no ens poden posar malalts, però és possible que ja hem tingut una malaltia causada pel tipus de virus utilitzat per a la teràpia gènica. Això vol dir que podem tenir una reacció immune a la teràpia in vivo utilitzant aquest tipus de virus. També podem tenir una reacció immune si es repeteix la teràpia gènica in vivo. La teràpia gènica no funcionarà tan bé dins dels nostres cossos si el nostre sistema immunitari destrueix el virus de la teràpia gènica abans que pugui lliurar el nou gen a les nostres cèl·lules.
De vegades, el nostre sistema immunitari reacciona a la proteïna nova i correcta com si fos un germen. Els investigadors han de comprovar que una teràpia gènica no provoca una resposta immune.
Alguns tipus de teràpia gènica pretenen ser tractaments únics, mentre que altres requeriran aplicacions repetides.
La pell es renova contínuament. Les cèl·lules velles de la pell moren i s'escampen i les noves cèl·lules les substitueixen. Les noves cèl·lules provenen de més profunditat de la pell on creixen les cèl·lules, fan una nova còpia de tots els seus gens i després es divideixen en dos repetidament per crear contínuament noves cèl·lules de reemplaçament de la pell.
Les cèl·lules a les quals s'han introduït gens nous per teràpia gènica moriran naturalment i seran reemplaçades per cèl·lules més noves, de manera que és possible que s'hagi de repetir la teràpia gènica. El nou gen només es copiarà a noves cèl·lules si ha passat a formar part d'un dels nostres cromosomes. Això s'anomena integració.
Els cromosomes són trossos llargs d'ADN enterrats a l'interior de les nostres cèl·lules i cadascun dels nostres gens forma part d'un d'aquests cromosomes. Si pensem en cada gen com la "recepta" per fer una de les proteïnes de les quals està construït el nostre cos, cada cromosoma és com un llibre de receptes. Enganxar la recepta nova en un dels llibres de receptes significa que es copiarà.
Algunes teràpies gèniques integraran el nou gen en un cromosoma, i altres no. Això pot canviar quant de temps funciona el tractament per controlar els símptomes.
Si s'integra un gen nou, és important que no interrompi cap dels altres gens i que deixi de funcionar. Imagineu-vos enganxar accidentalment la nova recepta sobre una part d'una altra recepta. Els investigadors han d'assegurar-se que la teràpia gènica no provoqui errors en cap altre gen existent.
Edició de gens
L'edició gènica és un tipus de teràpia gènica que es basa en mètodes naturals utilitzats pels bacteris per protegir-se dels virus. Podeu llegir-ne més detalls aquí.
En lloc d'oferir una recepta genètica nova i funcional a les cèl·lules perquè puguin fer una proteïna que falta, l'edició de gens és una manera d'arreglar el gen trencat existent per corregir la recepta d'una persona.
És important que el procés no faci canvis en cap altre lloc que puguin introduir nous errors en altres gens. També és important que no es facin canvis a l'òvul o als espermatozoides que puguin significar que un nen neixi amb canvis genètics que no hagin consentit.
L'edició gènica es realitza com una teràpia gènica ex vivo (fora del cos) en lloc d'un tractament in vivo (dins del cos). Les cèl·lules mare d'una persona es podrien recollir, corregir els errors genètics i tornar-hi.